Studie bezpečnosti a účinnosti kryokonzervovaného OTL-200 pro léčbu metachromatické leukodystrofie (MLD)

Kritéria pro zařazení:

• Dokumentovaná biochemická a molekulární diagnóza MLD založená na aktivitě ARSA pod normálním rozmezím a identifikaci dvou alel ARSA způsobujících onemocnění, buď známých nebo nových mutací. Nové mutace budou analyzovány pomocí nástrojů in silico predikce a vyloučeny ze známých běžných polymorfismů. V případě nové mutace (nových mutací) musí 24hodinový sběr moči prokázat zvýšené hladiny sulfatidu.

• Způsobilé předměty musí mít BUĎ

  1. starší sourozenec postižený MLD (indexový případ), jehož věk propuknutí příznaků byl
  2. pokud je MLD diagnostikována u presymptomatického dítěte bez staršího postiženého sourozence (např. náhodně nebo prostřednictvím novorozeneckého screeningu) a souhrn údajů, které má zkoušející k dispozici, silně nasvědčuje tomu, že subjekt má variantu MLD s časným nástupem, která pravděpodobně prospěje z genové terapie a subjektem je
• Podepsaný a datovaný informovaný souhlas rodiče/zákonného zástupce.

Kritéria vyloučení:

• Pokud se jedná o variantu LI MLD, klinické projevy onemocnění jsou definovány jako BUĎ z následujícího:

  • zpoždění v očekávaném dosažení samostatného postavení nebo samostatné chůze spolu s abnormálními příznaky při neurologickém vyšetření
  • Nebo zdokumentované neurologické příznaky a symptomy MLD spojené s kognitivním, motorickým nebo behaviorálním funkčním poškozením nebo regresí (podložené neurologickým vyšetřením a/nebo neuropsychologickými testy odpovídajícími věku).

Pokud se jedná o variantu EJ MLD, symptomy MLD vedoucí ke ztrátě schopnosti samostatné chůze, jak je definováno hladinou GMFC ≥2, nebo symptomy odpovídající kognitivnímu poškození definovanému IQ

POZNÁMKA: Následující položky nebudou vylučující, pokud jsou přítomny samostatně:

• Záchvaty

• Příznaky onemocnění odhalené při instrumentálních vyšetřeních (elektroneurografie [ENG] a MR mozku)

  • Dokumentovaná infekce HIV (pozitivní HIV RNA a/nebo protilátky anti-p24).
  • Maligní neoplazie (kromě lokální rakoviny kůže) nebo zdokumentovaná anamnéza dědičného rakovinového syndromu. Subjekty s předchozí úspěšně léčenou malignitou a dostatečným sledováním k vyloučení recidivy (na základě názoru onkologa) mohou být zařazeny po projednání a schválení lékařským monitorem.
  • Myelodysplazie, cytogenetické změny charakteristické pro myelodysplastický syndrom (MDS) a akutní myeloidní leukemii (AML) nebo jiné závažné hematologické poruchy.
  • Subjekty aktuálně zařazené do jiných intervenčních studií.
  • V minulosti podstoupil alogenní transplantaci krvetvorných buněk a má důkazy o reziduálních buňkách dárcovského původu.
  • Předchozí genová terapie.
  • Má symptomatický pásový opar, nereagující na specifickou léčbu. Do studie mohou být zahrnuti jedinci s nedávnou anamnézou herpes zoster. V takových případech musí zařazení, další sledování a léčba stavu projednat a schválit lékař.
  • Důkaz aktivní tuberkulózy (TBC) na základě lékařského vyšetření, zobrazení hrudníku a testování TBC, tj. Test QuantiFERON-TB Gold a mikrobiologický důkaz. Subjekty s latentní tuberkulózou, jak je dokumentováno anamnézou a/nebo testováním na TBC, mohou být zahrnuti do studie, pokud dostávají antibiotickou profylaxi (např. isoniazid). Zařazení, sledování a léčba TBC u takových subjektů musí být projednána a schválena lékařským monitorem.
  • Akutní nebo chronická stabilní hepatitida B doložená pozitivním výsledkem testu povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) při screeningu nebo do 3 měsíců před začátkem kondicionování a/nebo pozitivní DNA viru hepatitidy B (HBV). Subjekty s pozitivní protilátkou proti hepatitidě B v důsledku předchozího vyřešeného onemocnění mohou být zařazeny pouze v případě, že je získán potvrzující negativní povrchový antigen hepatitidy B a negativní test DNA na hepatitidu B. Zařazení, sledování a léčba hepatitidy u těchto subjektů musí být projednána a schválena lékařským monitorem.
  • Přítomnost pozitivního výsledku testu RNA na hepatitidu C při screeningu; subjekty, které byly dříve pozitivně testovány na protilátky proti hepatitidě C, mohou být léčeny za předpokladu, že prokáží nepřítomnost probíhající infekce pomocí testu na nukleové kyseliny s limitem kvantifikace
  • Dysfunkce koncových orgánů, závažná aktivní infekce nereagující na léčbu nebo jiná závažná nemoc nebo klinický stav, který by podle úsudku zkoušejícího činil subjektu nevhodným pro vstup do této studie. Kromě potenciálních infekcí by měl PI zvážit testování na jiné přenosné infekční agens uvedené ve směrnici Evropské unie (EU) o buňkách a tkáních, pokud je to klinicky vhodné, a výsledky by měl před odběrem buněk prodiskutovat s lékařským monitorem.
  • Subjekty s alanin transferázou (ALT) >2x horní hranice normy (ULN) nebo celkovým bilirubinem >1,5xULN mohou být zařazeny pouze po projednání a odsouhlasení s lékařským monitorem a zvážení v kontextu kritéria pro vyloučení subjektů s jiným závažným onemocněním.
  • Izolované zvýšení celkového bilirubinu >1,5xULN je přijatelné, pokud je bilirubin frakcionovaný a přímý bilirubin