Исследование безопасности и эффективности криоконсервированного OTL-200 для лечения метахроматической лейкодистрофии (МЛД)

Критерии включения:

• Документированная биохимическая и молекулярная диагностика MLD, основанная на активности ARSA ниже нормального диапазона и идентификации двух аллелей ARSA, вызывающих заболевание, либо известных, либо новых мутаций. Новые мутации будут проанализированы с помощью инструментов прогнозирования in silico и исключены из списка известных распространенных полиморфизмов. В случае новой мутации 24-часовой сбор мочи должен показывать повышенный уровень сульфатидов.

• Подходящие предметы должны иметь ЛИБО

  1. старший брат, страдающий MLD (показательный случай), возраст появления симптомов которого был
  2. если МЛД диагностируется у ребенка с предсимптомным течением заболевания без старшего пораженного брата или сестры (например, случайно или в результате скрининга новорожденных) и совокупность данных, доступных исследователю, убедительно свидетельствует о том, что у субъекта имеется вариант МЛД с ранним началом, который, вероятно, принесет пользу генной терапии, и субъект
• Подписанное родителем/опекуном информированное согласие и дата.

Критерий исключения:

• Если вариант LI MLD, клинические проявления заболевания определяются как ОДНО из следующего:

  • задержка в ожидаемом достижении самостоятельного стояния или самостоятельной ходьбы вместе с аномальными признаками при неврологическом обследовании
  • Или задокументированные неврологические признаки и симптомы MLD, связанные с когнитивными, двигательными или поведенческими функциональными нарушениями или регрессом (подтвержденные неврологическим обследованием и/или нейропсихологическими тестами, соответствующими возрасту).

Если вариант EJ MLD, симптомы MLD, приводящие к потере способности самостоятельно ходить, что определяется уровнем GMFC ≥2, или симптомы, соответствующие когнитивным нарушениям, согласно определению IQ.

ПРИМЕЧАНИЕ. Следующее не будет исключением, если оно присутствует отдельно:

• Судороги

• Признаки заболевания, выявленные при инструментальных исследованиях (электронейрография [ЭНГ] и МРТ головного мозга)

  • Документально подтвержденная ВИЧ-инфекция (положительный результат на РНК ВИЧ и/или антитела против p24).
  • Злокачественная неоплазия (кроме локального рака кожи) или документально подтвержденный наследственный раковый синдром. Субъекты с ранее успешно вылеченным злокачественным новообразованием и достаточным последующим наблюдением для исключения рецидива (на основании мнения онколога) могут быть включены после обсуждения и одобрения медицинским наблюдателем.
  • Миелодисплазия, цитогенетические изменения, характерные для миелодиспластического синдрома (МДС) и острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), или другие серьезные гематологические нарушения.
  • Субъекты, в настоящее время зарегистрированные в других интервенционных испытаниях.
  • Ранее перенес аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток и имеет признаки остаточных клеток донорского происхождения.
  • Предшествующая генная терапия.
  • Имеет симптоматический опоясывающий герпес, не поддающийся специфическому лечению. В исследование могут быть включены субъекты с недавней историей опоясывающего герпеса. В таких случаях включение, дополнительное наблюдение и лечение состояния должны быть обсуждены и одобрены медицинским наблюдателем.
  • Доказательства активного туберкулеза (ТБ), основанные на медицинском осмотре, визуализации органов грудной клетки и тестах на туберкулез, т.е. Тест QuantiFERON-TB Gold и микробиологические данные. Субъекты с латентным туберкулезом, подтвержденным историей болезни и/или тестированием на туберкулез, могут быть включены в исследование, если они получают профилактику антибиотиками (например, изониазид). Включение, мониторинг и лечение ТБ у таких субъектов должны быть обсуждены и одобрены медицинским наблюдателем.
  • Острый или хронический стабильный гепатит В, о чем свидетельствует положительный результат теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) при скрининге или в течение 3 месяцев до начала кондиционирования и/или положительный ДНК вируса гепатита В (HBV). Субъекты с положительным тестом на ядерное антитело к гепатиту В из-за ранее разрешенного заболевания могут быть зачислены только в том случае, если получен подтверждающий отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В и отрицательный результат теста на ДНК гепатита В. Включение, мониторинг и лечение гепатита у таких субъектов должны быть обсуждены и одобрены медицинским наблюдателем.
  • Наличие положительного результата теста на РНК гепатита С при скрининге; субъекты, которые ранее дали положительный результат на антитела против гепатита С, могут лечиться при условии, что они продемонстрируют отсутствие продолжающейся инфекции с помощью теста на нуклеиновые кислоты с пределом количественного определения
  • Дисфункция органов-мишеней, тяжелая активная инфекция, не поддающаяся лечению, или другое тяжелое заболевание или клиническое состояние, которые, по мнению исследователя, делают субъекта неприемлемым для включения в данное исследование. В дополнение к потенциальным инфекциям ИП следует рассмотреть возможность тестирования на другие трансмиссивные инфекционные агенты, перечисленные в Директиве Европейского союза (ЕС) по клеткам и тканям, как клинически приемлемые, а результаты обсудить с медицинским наблюдателем до сбора клеток.
  • Субъекты с аланинтрансферазой (АЛТ) > 2x верхней границы нормы (ВГН) или общим билирубином > 1,5xВГН могут быть включены только после обсуждения и согласования с медицинским наблюдателем и рассмотрения в контексте критерия исключения субъектов с другим тяжелым заболеванием.
  • Изолированное повышение общего билирубина >1,5xВГН допустимо, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин