En undersøgelse af sikkerhed og effektivitet af kryopræserveret OTL-200 til behandling af metakromatisk leukodystrofi (MLD)

Inklusionskriterier:

• Dokumenteret biokemisk og molekylær diagnose af MLD, baseret på ARSA-aktivitet under normalområdet og identifikation af to sygdomsfremkaldende ARSA-alleler, enten kendte eller nye mutationer. Nye mutationer vil blive analyseret med in silico forudsigelsesværktøjer og udelukket fra at være kendte almindelige polymorfier. I tilfælde af en eller flere nye mutationer skal en 24-timers urinopsamling vise forhøjede sulfatidniveauer.

• Støtteberettigede fag skal have ENTEN

  1. en ældre søskende ramt af MLD (indekstilfælde), hvis alder for symptomdebut var
  2. hvis MLD er diagnosticeret hos et præsymptomatisk barn uden en ældre berørt søskende, (f.eks.) tilfældigt eller via nyfødtscreening), og alle data, der er tilgængelige for investigator, tyder stærkt på, at forsøgspersonen har en tidlig debut variant af MLD, der sandsynligvis vil gavne fra genterapi, og emnet er
• Forældre/værge underskrevet og dateret informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Hvis LI MLD-variant, kliniske manifestationer af sygdommen defineret som EN af følgende:

  • forsinkelse i forventet opnåelse af selvstændig stående eller selvstændig gang, sammen med unormale tegn ved neurologisk evaluering
  • Eller dokumenterede neurologiske tegn og symptomer på MLD forbundet med kognitiv, motorisk eller adfærdsmæssig funktionsnedsættelse eller regression (underbygget af neurologisk undersøgelse og/eller neuropsykologiske tests, der passer til alder).

Hvis EJ MLD variant, symptomer på MLD resulterer i tab af kapacitet til at gå uafhængigt som defineret af et GMFC niveau ≥2 eller symptomer i overensstemmelse med kognitiv svækkelse som defineret af en IQ

BEMÆRK: Følgende vil ikke være ekskluderende, hvis det er til stede alene:

• Anfald

• Tegn på sygdommen afsløret ved instrumentelle evalueringer (elektroneurografi [ENG] og hjerne-MR)

  • Dokumenteret HIV-infektion (positiv HIV RNA og/eller anti-p24 antistoffer).
  • Ondartet neoplasi (undtagen lokal hudkræft) eller en dokumenteret historie med arveligt cancersyndrom. Patienter med en tidligere succesfuldt behandlet malignitet og en tilstrækkelig opfølgning til at udelukke recidiv (baseret på onkologens udtalelse) kan inkluderes efter diskussion og godkendelse af den medicinske monitor.
  • Myelodysplasi, cytogenetiske ændringer karakteristisk for myelodysplastisk syndrom (MDS) og akut myeloid leukæmi (AML) eller andre alvorlige hæmatologiske lidelser.
  • Forsøgspersoner, der i øjeblikket er tilmeldt andre interventionelle forsøg.
  • Har tidligere gennemgået allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation og har tegn på resterende celler af donoroprindelse.
  • Tidligere genterapi.
  • Har symptomatisk herpes zoster, reagerer ikke på specifik behandling. Forsøgspersoner med en nyere historie med herpes zoster kan inkluderes i undersøgelsen. I sådanne tilfælde skal inklusion, yderligere monitorering og behandling af tilstanden drøftes og godkendes af den medicinske monitor.
  • Beviser for aktiv tuberkulose (TB) baseret på lægeundersøgelse, billeddiagnostik af brystet og TB-test, dvs. QuantiFERON-TB Gold test og mikrobiologisk evidens. Personer med latent tuberkulose, som dokumenteret ved sygehistorie og/eller TB-test, kan inkluderes i undersøgelsen, hvis de modtager antibiotikaprofylakse (f. isoniazid). Inklusion, monitorering og behandling af TB i sådanne emner skal drøftes og godkendes af den medicinske monitor.
  • Akut eller kronisk stabil hepatitis B som påvist af positivt hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) testresultat ved screening eller inden for 3 måneder før påbegyndelse af konditionering og/eller positivt hepatitis B virus (HBV) DNA. Forsøgspersoner med positivt Hepatitis B-kerneantistof på grund af tidligere løst sygdom kan kun tilmeldes, hvis der opnås et bekræftende negativt Hepatitis B-overfladeantigen og en negativ Hepatitis B-DNA-test. Inklusion, monitorering og behandling af hepatitis hos sådanne personer skal diskuteres og godkendes af den medicinske monitor.
  • Tilstedeværelse af positivt Hepatitis C RNA-testresultat ved screening; forsøgspersoner, der tidligere er testet positive for antistoffer mod hepatitis C, kan behandles, forudsat at de påviser fravær af igangværende infektion ved hjælp af en nukleinsyretest med en kvantificeringsgrænse på
  • End-organ dysfunktion, alvorlig aktiv infektion, der ikke reagerer på behandling, eller anden alvorlig sygdom eller klinisk tilstand, som efter investigatorens vurdering ville gøre forsøgspersonen uegnet til at deltage i denne undersøgelse. Ud over de potentielle infektioner bør PI overveje at teste for andre overførbare infektiøse agenser, der er opført i EU's (EU) celle- og vævsdirektiv som klinisk passende, og resultaterne diskuteres med den medicinske monitor før cellehøst.
  • Forsøgspersoner med alanintransferase (ALT) >2x øvre normalgrænse (ULN) eller total bilirubin >1,5xULN må kun inkluderes efter drøftelse og aftale med den medicinske monitor og overvejet i sammenhæng med kriteriet for udelukkelse af forsøgspersoner med anden alvorlig sygdom.
  • Isoleret forhøjelse af total bilirubin >1,5xULN er acceptabel, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin