Uno studio sulla sicurezza e l'efficacia dell'OTL-200 crioconservato per il trattamento della leucodistrofia metacromatica (MLD)

Criterio di inclusione:

• Diagnosi biochimica e molecolare documentata di MLD, basata sull'attività dell'ARSA al di sotto del range normale e identificazione di due alleli dell'ARSA che causano la malattia, mutazioni note o nuove. Nuove mutazioni saranno analizzate con strumenti di predizione in silico ed escluse dall'essere noti polimorfismi comuni. Nel caso di una o più nuove mutazioni, una raccolta delle urine delle 24 ore deve mostrare livelli elevati di sulfatide.

• I soggetti idonei devono avere SIA

  1. un fratello maggiore affetto da MLD (caso indice), la cui età di insorgenza dei sintomi era
  2. se la MLD viene diagnosticata in un bambino pre-sintomatico senza un fratello maggiore affetto, (ad es.) incidentalmente o tramite screening neonatale) e la totalità dei dati a disposizione dello sperimentatore suggerisce fortemente che il soggetto ha una variante ad esordio precoce della MLD che potrebbe trarne beneficio dalla terapia genica, e il soggetto è
• Consenso informato firmato e datato del genitore/tutore.

Criteri di esclusione:

• Se variante LI MLD, manifestazioni cliniche della malattia definite come OGNI delle seguenti:

  • ritardo nel raggiungimento atteso della posizione eretta indipendente o della deambulazione indipendente, insieme a segni anormali alla valutazione neurologica
  • O segni e sintomi neurologici documentati di MLD associati a compromissione o regressione funzionale cognitiva, motoria o comportamentale (supportati da esame neurologico e/o test neuropsicologici appropriati per l'età).

Se variante EJ MLD, sintomi di MLD risultanti nella perdita della capacità di camminare in modo indipendente come definito da un livello GMFC ≥2 o sintomi coerenti con deterioramento cognitivo come definito da un QI

NOTA: Non saranno esclusivi se presenti da soli:

• Convulsioni

• Segni della malattia rivelati alle valutazioni strumentali (elettroneurografia [ENG] e RM cerebrale)

  • Infezione da HIV documentata (HIV RNA positivo e/o anticorpi anti-p24).
  • Neoplasia maligna (tranne il cancro della pelle locale) o una storia documentata di sindrome da cancro ereditario. I soggetti con un precedente tumore maligno trattato con successo e un follow-up sufficiente per escludere la recidiva (sulla base del parere dell'oncologo) possono essere inclusi dopo la discussione e l'approvazione da parte del monitor medico.
  • Mielodisplasia, alterazioni citogenetiche caratteristiche della sindrome mielodisplastica (MDS) e della leucemia mieloide acuta (LMA) o altri gravi disturbi ematologici.
  • Soggetti attualmente arruolati in altri studi interventistici.
  • È stato precedentemente sottoposto a trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche e ha evidenza di cellule residue di origine donatrice.
  • Precedente terapia genica.
  • Ha l'herpes zoster sintomatico, non rispondente al trattamento specifico. I soggetti con una storia recente di herpes zoster possono essere inclusi nello studio. In tali casi, l'inclusione, il monitoraggio aggiuntivo e il trattamento della condizione devono essere discussi e approvati dal monitor medico.
  • Evidenza di tubercolosi attiva (TBC) basata su esame medico, imaging del torace e test della tubercolosi, ad es. Test QuantiFERON-TB Gold e prove microbiologiche. Soggetti con tubercolosi latente, come documentato dall'anamnesi e/o dal test della tubercolosi, possono essere inclusi nello studio se sottoposti a profilassi antibiotica (ad es. isoniazide). L'inclusione, il monitoraggio e il trattamento della tubercolosi in tali soggetti devono essere discussi e approvati dal supervisore medico.
  • Epatite B acuta o cronica stabile come evidenziato dal risultato positivo del test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) allo screening o entro 3 mesi prima dell'insorgenza del condizionamento e/o DNA del virus dell'epatite B (HBV) positivo. I soggetti con anticorpo core dell'epatite B positivo a causa di una precedente malattia risolta possono essere arruolati, solo se si ottiene una conferma dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo e un test del DNA dell'epatite B negativo. L'inclusione, il monitoraggio e il trattamento dell'epatite in tali soggetti devono essere discussi e approvati dal supervisore medico.
  • Presenza di risultato positivo del test dell'RNA dell'epatite C allo screening; possono essere trattati i soggetti precedentemente risultati positivi agli anticorpi contro l'epatite C, purché dimostrino l'assenza di infezione in corso mediante un test degli acidi nucleici con un limite di quantificazione di
  • Disfunzione dell'organo terminale, grave infezione attiva che non risponde al trattamento o altra grave malattia o condizione clinica che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il soggetto inadatto per l'ingresso in questo studio. Oltre alle potenziali infezioni, il PI dovrebbe prendere in considerazione i test per altri agenti infettivi trasmissibili elencati nella Direttiva sulle cellule e sui tessuti dell'Unione Europea (UE) come clinicamente appropriati e i risultati discussi con il monitor medico prima della raccolta delle cellule.
  • I soggetti con alanina transferasi (ALT) >2x limite superiore della norma (ULN) o bilirubina totale >1,5xULN possono essere inclusi solo dopo averne discusso e concordato con il supervisore medico e considerati nel contesto del criterio per l'esclusione di soggetti con altra malattia grave.
  • Un aumento isolato della bilirubina totale >1,5xULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta