Tutkimus APR-246:n turvallisuudesta ja tehosta yhdessä atsasitidiinin kanssa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilas on allekirjoittanut tietoisen suostumuksen (ICF) ja pystyy noudattamaan protokollavaatimuksia.

2. Potilaalla on riittävä elintoiminto seuraavien laboratorioarvojen mukaan:

   1. Seerumin kreatiniini ≤ 2 x normaalin yläraja (ULN)
   2. Seerumin kokonaisbilirubiini < 1,5 x ULN tai kokonaisbilirubiini ≤ 3,0 x ULN suoran bilirubiinin ollessa normaalialueella potilailla, joilla on hyvin dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä tai hemolyysi tai jotka tarvitsivat säännöllisiä verensiirtoja
   3. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) < 2,5 x ULN
3. Ikä ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä
4. Dokumentoitu diagnoosi myelodysplastisesta oireyhtymästä (MDS), MDS:stä/myeloproliferatiivisesta kasvaimesta (MPN), kroonisesta myelomonosyyttisestä leukemiasta (CMML) Maailman terveysjärjestön (WHO) kriteereillä tai ei-proliferatiivisesta AML:stä (eli WBC < 20 G/l)
5. TP53-geenimutaation dokumentointi seuraavan sukupolven sekvensoinnilla (NGS) perustuen keskitettyyn tai paikalliseen arviointiin.
6. Tarkistetut kansainvälisen ennustepisteytysjärjestelmän (IPSS-R) kriteerit keskitason, korkean riskin tai erittäin korkean riskin osalta.
7. East Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn pistemäärä on 0, 1 tai 2.
8. Jos olet hedelmällisessä iässä, negatiivinen ennen hoitoa tehty virtsa- tai seerumin raskaustesti.
9. Jos olet hedelmällisessä iässä (miehet ja naiset), valmis käyttämään tehokasta ehkäisyä, kuten lateksikondomia, hormonaalista ehkäisyä, kohdunsisäistä laitetta tai kaksoisestemenetelmää kemoterapiahoidon aikana ja vähintään kuuden kuukauden ajan sen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaalla on tiedossa HIV tai aktiivinen hepatiitti B tai aktiivinen hepatiitti C -infektio (testaus ei pakollinen).

2. Potilaalla on jokin seuraavista sydämen poikkeavuuksista (määritettynä MD:n hoidossa):

   1. oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
   2. sydäninfarkti ≤ 6 kuukautta ennen ilmoittautumista
   3. epästabiili angina pectoris
   4. vakava hallitsematon sydämen rytmihäiriö
   5. QTc ≥ 470 ms (≥ 500 ms RBBB:n läsnä ollessa) laskettuna kolmen EKG-lukeman keskiarvosta käyttäen Friderician korjausta (QTcF = QT/RR0.33)
   6. bradykardia (<40 bpm)
   7. tunnettu vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < laitoksen normaalin alaraja ECHO:n arvioimana
   8. kliinisesti merkittävä perikardiaalinen sairaus
   9. elektrokardiografiset todisteet akuutista iskemiasta
   10. suvussa pitkä QT-oireyhtymä
3. Samanaikaiset pahanlaatuiset kasvaimet tai aiemmat pahanlaatuiset kasvaimet, joiden taudista vapaa aika on alle 1 vuosi suostumuksen allekirjoitushetkellä. Potilaat, joilla on riittävästi leikattu ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä tai riittävästi resekoitu in situ -syöpä (esim. kohdunkaula) voivat ilmoittautua diagnoosin ajankohdasta riippumatta.
4. Aiempi altistuminen atsasitidiinille, desitabiinille tai tutkittavalle hypometyloivalle aineelle
5. Sytotoksisten kemoterapeuttisten aineiden tai kokeellisten aineiden (aineet, joita ei ole kaupallisesti saatavilla) käyttö MDS:n, MDS/MPN:n, CMML:n tai AML:n hoitoon 14 päivän sisällä tutkimuslääkehoidon ensimmäisestä päivästä.
6. Erytroideja stimuloivien aineiden, granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän (G-CSF), granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloivan tekijän (GM-CSF) samanaikainen käyttö ei ole sallittu tutkimuksen aikana, paitsi kuumeisen neutropenian tapauksissa, joissa G-CSF:ää voidaan käyttää lyhytaikaisesti . Kasvutekijät on lopetettava 14 päivää ennen tutkimusta.
7. Potilaat, joilla on ollut allogeeninen kantasolusiirto.
8. Raskaana olevat naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle, koska APR-246:ta ei ole tutkittu raskaana olevilla henkilöillä. Koska äidin APR-246:lla hoidosta ei tiedetä, mutta potentiaalinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan APR-246:lla.