Studie av sikkerhet og effekt av APR-246 i kombinasjon med azacitidin

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten har signert Informed Consent (ICF) og er i stand til å overholde protokollkrav.

2. Pasienten har tilstrekkelig organfunksjon som definert av følgende laboratorieverdier:

   1. Serumkreatinin ≤ 2 x øvre normalgrense (ULN)
   2. Totalt serumbilirubin < 1,5 x ULN eller total bilirubin ≤ 3,0 x ULN med direkte bilirubin innenfor normalområdet hos pasienter med veldokumentert Gilberts syndrom eller hemolyse eller som trengte regelmessige blodtransfusjoner
   3. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) < 2,5 x ULN
3. Alder ≥18 år på tidspunktet for signering av skjemaet for informert samtykke
4. Dokumentert diagnose av myelodysplastisk syndrom (MDS), MDS/myeloproliferativ neoplasma (MPN), kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) etter Verdens helseorganisasjons (WHO) kriterier eller ikke-proliferativ AML (dvs. med WBC < 20 G/l)
5. Dokumentasjon av en TP53-genmutasjon ved neste generasjons sekvensering (NGS) basert på sentral eller lokal evaluering.
6. Revidert International Prognostic Scoring System (IPSS-R) kriterier for middels, høy risiko eller svært høy risiko.
7. En Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatusscore på 0, 1 eller 2 er nødvendig.
8. Hvis det er i fertil alder, negativ urin før behandling eller serumgraviditetstest.
9. Hvis de er i fertil alder (menn og kvinner), villig til å bruke en effektiv form for prevensjon som latekskondom, hormonell prevensjon, intrauterin enhet eller dobbel barrieremetode under cellegiftbehandling og i minst seks måneder etterpå.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienten har en kjent historie med HIV eller aktiv hepatitt B eller aktiv hepatitt C-infeksjon (testing ikke obligatorisk).

2. Pasienten har noen av følgende hjerteabnormaliteter (som bestemt ved behandling av MD):

   1. symptomatisk kongestiv hjertesvikt
   2. hjerteinfarkt ≤ 6 måneder før innmelding
   3. ustabil angina pectoris
   4. alvorlig ukontrollert hjertearytmi
   5. QTc ≥ 470 msek (≥ 500 msek i nærvær av RBBB) beregnet fra et gjennomsnitt av 3 EKG-avlesninger ved bruk av Fridericias korreksjon (QTcF = QT/RR0,33)
   6. bradykardi (<40 bpm)
   7. kjent venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < institusjonens nedre normalgrense vurdert av ECHO
   8. klinisk signifikant perikardiell sykdom
   9. elektrokardiografiske tegn på akutt iskemi
   10. familiær historie med langt QT-syndrom
3. Samtidige maligniteter eller tidligere maligniteter med mindre enn 1 års sykdomsfritt intervall på tidspunktet for signering av samtykke. Pasienter med tilstrekkelig reseksjonert basal- eller plateepitelkarsinom i huden, eller adekvat resekert karsinom in situ (f. livmorhalsen) kan registreres uavhengig av tidspunktet for diagnosen.
4. Tidligere eksponering for azacitidin, decitabin eller hypometyleringsmiddel for undersøkelse
5. Bruk av cytotoksiske kjemoterapeutiske midler, eller eksperimentelle midler (midler som ikke er kommersielt tilgjengelige) for behandling av MDS, MDS/MPN, CMML eller AML innen 14 dager etter første dag av studiemedikamentell behandling.
6. Ingen samtidig bruk av erytroidestimulerende midler, granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF), granulocyttmakrofag-kolonistimulerende faktor (GM-CSF) er tillatt under studien bortsett fra i tilfeller av febril nøytropeni hvor G-CSF kan brukes over kort tid. . Vekstfaktorer må stoppes 14 dager før studien.
7. Pasienter med historie med allogen stamcelletransplantasjon.
8. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi APR-246 ikke er studert hos gravide. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med APR-246, bør amming avbrytes hvis moren behandles med APR-246.