Étude de l'innocuité et de l'efficacité de l'APR-246 en association avec l'azacitidine

Critère d'intégration:

1. Le patient a signé le consentement éclairé (ICF) et est en mesure de se conformer aux exigences du protocole.

2. Le patient a une fonction organique adéquate telle que définie par les valeurs de laboratoire suivantes :

   1. Créatinine sérique ≤ 2 x limite supérieure de la normale (LSN)
   2. Bilirubine sérique totale < 1,5 x LSN ou bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN avec bilirubine directe dans la plage normale chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté ou d'hémolyse ou qui ont nécessité des transfusions sanguines régulières
   3. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) < 2,5 x LSN
3. Âge ≥18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé
4. Diagnostic documenté de syndrome myélodysplasique (SMD), de SMD/néoplasme myéloprolifératif (MPN), de leucémie myélomonocytaire chronique (CMML) selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) ou de LAM non proliférative (c'est-à-dire avec WBC < 20 G/l)
5. Documentation d'une mutation du gène TP53 par séquençage de nouvelle génération (NGS) basée sur une évaluation centrale ou locale.
6. Critères révisés du système international de notation pronostique (IPSS-R) pour les risques intermédiaires, élevés ou très élevés.
7. Un score d'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 est requis.
8. Si en âge de procréer, test de grossesse urinaire ou sérique pré-traitement négatif.
9. Si en âge de procréer (hommes et femmes), disposé à utiliser une forme de contraception efficace telle qu'un préservatif en latex, un contraceptif hormonal, un dispositif intra-utérin ou une méthode à double barrière pendant le traitement de chimiothérapie et pendant au moins six mois par la suite.

Critère d'exclusion:

1. Le patient a des antécédents connus de VIH ou d'hépatite B active ou d'hépatite C active (test non obligatoire).

2. Le patient présente l'une des anomalies cardiaques suivantes (telles que déterminées par le médecin traitant) :

   1. insuffisance cardiaque congestive symptomatique
   2. infarctus du myocarde ≤ 6 mois avant l'inscription
   3. angine de poitrine instable
   4. arythmie cardiaque grave non contrôlée
   5. QTc ≥ 470 msec (≥ 500 msec en présence de RBBB) calculé à partir d'une moyenne de 3 lectures ECG en utilisant la correction de Fridericia (QTcF = QT/RR0,33)
   6. bradycardie (<40 bpm)
   7. fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) connue < la limite inférieure de la normale de l'établissement telle qu'évaluée par ECHO
   8. maladie péricardique cliniquement significative
   9. preuve électrocardiographique d'ischémie aiguë
   10. antécédents familiaux de syndrome du QT long
3. Malignités concomitantes ou malignités antérieures avec moins d'un an d'intervalle sans maladie au moment de la signature du consentement. Patients présentant un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement réséqué, ou un carcinome in situ correctement réséqué (par ex. col de l'utérus) peuvent s'inscrire quel que soit le moment du diagnostic.
4. Exposition antérieure à l'azacitidine, à la décitabine ou à un agent hypométhylant expérimental
5. Utilisation d'agents chimiothérapeutiques cytotoxiques ou d'agents expérimentaux (agents non disponibles dans le commerce) pour le traitement du SMD, du SMD/SMP, de la LMMC ou de la LAM dans les 14 jours suivant le premier jour du traitement médicamenteux à l'étude.
6. Aucune utilisation concomitante d'agents stimulants érythroïdes, de facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), de facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF) n'est autorisée pendant l'étude, sauf en cas de neutropénie fébrile où le G-CSF peut être utilisé à court terme. . Les facteurs de croissance doivent être arrêtés 14 jours avant l'étude.
7. Patients ayant des antécédents de greffe allogénique de cellules souches.
8. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'APR-246 n'a pas été étudié chez les femmes enceintes. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par APR-246, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par APR-246.