Studie van de veiligheid en werkzaamheid van APR-246 in combinatie met azacitidine

Inclusiecriteria:

1. Patiënt heeft de Informed Consent (ICF) ondertekend en kan voldoen aan de protocolvereisten.

2. Patiënt heeft een adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden:

   1. Serumcreatinine ≤ 2 x bovengrens van normaal (ULN)
   2. Totaal serumbilirubine < 1,5 x ULN of totaal bilirubine ≤ 3,0 x ULN met direct bilirubine binnen normaal bereik bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert of hemolyse of die regelmatig bloedtransfusies nodig hadden
   3. Alanine aminotransferase (ALT) en aspartaat aminotransferase (AST) < 2,5 x ULN
3. Leeftijd ≥18 jaar op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier
4. Gedocumenteerde diagnose van myelodysplastisch syndroom (MDS), MDS/myeloproliferatief neoplasma (MPN), chronische myelomonocytische leukemie (CMML) volgens criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) of niet-proliferatieve AML (dwz met WBC < 20 G/l)
5. Documentatie van een TP53-genmutatie door next-generation sequencing (NGS) op basis van centrale of lokale evaluatie.
6. Herziene criteria van het International Prognostic Scoring System (IPSS-R) voor gemiddeld, hoog risico of zeer hoog risico.
7. Een prestatiestatusscore van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0, 1 of 2 is vereist.
8. Als u zwanger kunt worden, negatieve urine- of serumzwangerschapstest vóór de behandeling.
9. Als u zwanger kunt worden (mannen en vrouwen), bereid bent om tijdens de chemotherapiebehandeling en gedurende ten minste zes maanden daarna een effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken, zoals latexcondoom, hormonale anticonceptie, spiraaltje of dubbele barrièremethode.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis van HIV of actieve hepatitis B- of actieve hepatitis C-infectie (testen niet verplicht).

2. Patiënt heeft een van de volgende hartafwijkingen (zoals bepaald door behandeling van MD):

   1. symptomatisch congestief hartfalen
   2. myocardinfarct ≤ 6 maanden voorafgaand aan inschrijving
   3. onstabiele angina pectoris
   4. ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen
   5. QTc ≥ 470 msec (≥ 500 msec in aanwezigheid van RBBB) berekend op basis van een gemiddelde van 3 ECG-waarden met behulp van Fridericia's correctie (QTcF = QT/RR0,33)
   6. bradycardie (<40 spm)
   7. bekende linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < de ondergrens van normaal zoals vastgesteld door ECHO
   8. klinisch significante pericardiale ziekte
   9. elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie
   10. familiegeschiedenis van lang QT-syndroom
3. Gelijktijdige maligniteiten of eerdere maligniteiten met minder dan 1 jaar ziektevrij interval op het moment van ondertekening van de toestemming. Patiënten met adequaat gereseceerd basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, of adequaat gereseceerd carcinoom in situ (bijv. cervix) kunnen zich inschrijven ongeacht het tijdstip van de diagnose.
4. Eerdere blootstelling aan azacitidine, decitabine of hypomethyleringsmiddel in onderzoek
5. Gebruik van cytotoxische chemotherapeutische middelen of experimentele middelen (middelen die niet in de handel verkrijgbaar zijn) voor de behandeling van MDS, MDS/MPN, CMML of AML binnen 14 dagen na de eerste dag van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel.
6. Gelijktijdig gebruik van erytroïde stimulerende middelen, granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF), granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF) is niet toegestaan ​​tijdens het onderzoek, behalve in gevallen van febriele neutropenie waarbij G-CSF voor korte termijn kan worden gebruikt . Groeifactoren moeten 14 dagen voorafgaand aan het onderzoek worden gestopt.
7. Patiënten met een voorgeschiedenis van allogene stamceltransplantatie.
8. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat APR-246 niet is onderzocht bij zwangere proefpersonen. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met APR-246, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met APR-246.