Исследование безопасности и эффективности APR-246 в комбинации с азацитидином

Критерии включения:

1. Пациент подписал информированное согласие (ICF) и может соблюдать требования протокола.

2. У пациента адекватная функция органов, определяемая следующими лабораторными показателями:

   1. Креатинин сыворотки ≤ 2 x верхняя граница нормы (ВГН)
   2. Общий билирубин сыворотки < 1,5 x ВГН или общий билирубин ≤ 3,0 x ВГН с прямым билирубином в пределах нормы у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера или гемолизом или которым требуются регулярные переливания крови
   3. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) < 2,5 x ВГН
3. Возраст ≥18 лет на момент подписания формы информированного согласия
4. Документально подтвержденный диагноз миелодиспластического синдрома (МДС), МДС/миелопролиферативного новообразования (МПН), хронического миеломоноцитарного лейкоза (ХММЛ) по критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) или непролиферативного ОМЛ (т.е. с лейкоцитами < 20 Г/л)
5. Документирование мутации гена TP53 с помощью секвенирования следующего поколения (NGS) на основе центральной или локальной оценки.
6. Критерии пересмотренной Международной прогностической системы оценки (IPSS-R) для промежуточного, высокого или очень высокого риска.
7. Требуется балл состояния эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2.
8. Если есть детородный потенциал, отрицательный тест мочи или сыворотки до лечения на беременность.
9. Если детородный потенциал (мужчины и женщины), желание использовать эффективную форму контрацепции, такую ​​как латексный презерватив, гормональные противозачаточные средства, внутриматочную спираль или метод двойного барьера во время химиотерапевтического лечения и в течение как минимум шести месяцев после него.

Критерий исключения:

1. Пациент имеет в анамнезе ВИЧ-инфекцию или активный гепатит В или активный гепатит С (тестирование не является обязательным).

2. У пациента есть любая из следующих сердечных аномалий (как определено при лечении MD):

   1. симптоматическая застойная сердечная недостаточность
   2. инфаркт миокарда ≤ 6 месяцев до включения в исследование
   3. нестабильная стенокардия
   4. тяжелая неконтролируемая сердечная аритмия
   5. QTc ≥ 470 мс (≥ 500 мс при наличии БПНПГ), рассчитанный по среднему значению 3 показаний ЭКГ с поправкой Фридериции (QTcF = QT/RR0,33)
   6. брадикардия (<40 ударов в минуту)
   7. известная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < нижнего предела нормы учреждения по оценке ЭХО
   8. клинически значимое заболевание перикарда
   9. электрокардиографические признаки острой ишемии
   10. семейная история синдрома удлиненного интервала QT
3. Сопутствующие злокачественные новообразования или предшествующие злокачественные новообразования с интервалом без заболевания менее 1 года на момент подписания согласия. Пациенты с адекватно резецированным базальноклеточным или плоскоклеточным раком кожи или адекватно резецированным раком in situ (например, шейки матки) могут быть зарегистрированы независимо от времени постановки диагноза.
4. Предшествующее воздействие азацитидина, децитабина или исследуемого гипометилирующего агента
5. Использование цитотоксических химиотерапевтических агентов или экспериментальных агентов (агентов, которые не являются коммерчески доступными) для лечения МДС, МДС/МПН, ХММЛ или ОМЛ в течение 14 дней после первого дня лечения исследуемым лекарственным средством.
6. Во время исследования не допускается одновременное использование эритроидных стимуляторов, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ), за исключением случаев фебрильной нейтропении, когда Г-КСФ может использоваться кратковременно. . Факторы роста должны быть остановлены за 14 дней до исследования.
7. Пациенты с аллогенной трансплантацией стволовых клеток в анамнезе.
8. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку APR-246 не изучался у беременных. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери APR-246, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится APR-246.