Estudo da Segurança e Eficácia de APR-246 em Combinação com Azacitidina

Critério de inclusão:

1. O paciente assinou o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) e está apto a cumprir os requisitos do protocolo.

2. O paciente tem função orgânica adequada, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais:

   1. Creatinina sérica ≤ 2 x limite superior do normal (ULN)
   2. Bilirrubina sérica total < 1,5 x LSN ou bilirrubina total ≤ 3,0 x LSN com bilirrubina direta dentro da faixa normal em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada ou hemólise ou que necessitaram de transfusões de sangue regulares
   3. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) < 2,5 x LSN
3. Idade ≥18 anos no momento da assinatura do formulário de consentimento informado
4. Diagnóstico documentado de síndrome mielodisplásica (SMD), MDS/neoplasia mieloproliferativa (MPN), leucemia mielomonocítica crônica (CMML) pelos critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS) ou LMA não proliferativa (ou seja, com leucócitos < 20 G/l)
5. Documentação de uma mutação do gene TP53 por sequenciamento de próxima geração (NGS) com base na avaliação central ou local.
6. Critérios revisados ​​do Sistema Internacional de Pontuação Prognóstica (IPSS-R) para risco intermediário, alto ou muito alto.
7. Uma pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 é necessária.
8. Se houver potencial para engravidar, urina pré-tratamento negativa ou teste de gravidez sérico.
9. Se tiver potencial para engravidar (homens e mulheres), disposto a usar uma forma eficaz de contracepção, como preservativo de látex, controle de natalidade hormonal, dispositivo intrauterino ou método de barreira dupla durante o tratamento quimioterápico e por pelo menos seis meses depois disso.

Critério de exclusão:

1. O paciente tem uma história conhecida de infecção por HIV ou hepatite B ativa ou hepatite C ativa (teste não obrigatório).

2. O paciente tem qualquer uma das seguintes anormalidades cardíacas (conforme determinado pelo tratamento da DM):

   1. insuficiência cardíaca congestiva sintomática
   2. infarto do miocárdio ≤ 6 meses antes da inscrição
   3. angina de peito instável
   4. arritmia cardíaca grave não controlada
   5. QTc ≥ 470 mseg (≥ 500 mseg na presença de BRD) calculado a partir de uma média de 3 leituras de ECG usando a correção de Fridericia (QTcF = QT/RR0,33)
   6. bradicardia (<40 bpm)
   7. fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) conhecida < o limite inferior do normal da instituição conforme avaliado pelo ECO
   8. doença pericárdica clinicamente significativa
   9. evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda
   10. história familiar de síndrome do QT longo
3. Malignidades concomitantes ou malignidades anteriores com menos de 1 ano de intervalo livre de doença no momento da assinatura do consentimento. Pacientes com carcinoma basocelular ou escamoso da pele adequadamente ressecado, ou carcinoma in situ adequadamente ressecado (p. colo do útero) podem se inscrever independentemente do momento do diagnóstico.
4. Exposição prévia a azacitidina, decitabina ou agente hipometilante experimental
5. Uso de agentes quimioterápicos citotóxicos ou agentes experimentais (agentes que não estão disponíveis comercialmente) para o tratamento de MDS, MDS/MPN, CMML ou AML dentro de 14 dias a partir do primeiro dia de tratamento com o medicamento do estudo.
6. Nenhum uso concomitante de agentes estimulantes de eritróides, fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF), fator estimulante de colônias de macrófagos granulócitos (GM-CSF) é permitido durante o estudo, exceto em casos de neutropenia febril em que o G-CSF pode ser usado por curto prazo . Os fatores de crescimento devem ser interrompidos 14 dias antes do estudo.
7. Pacientes com história de transplante alogênico de células-tronco.
8. As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o APR-246 não foi estudado em mulheres grávidas. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com APR-246, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com APR-246.