Estudio de seguridad y eficacia de APR-246 en combinación con azacitidina

Criterios de inclusión:

1. El paciente ha firmado el Consentimiento informado (ICF) y es capaz de cumplir con los requisitos del protocolo.

2. El paciente tiene una función orgánica adecuada según lo definido por los siguientes valores de laboratorio:

   1. Creatinina sérica ≤ 2 x límite superior normal (LSN)
   2. Bilirrubina sérica total < 1,5 x ULN o bilirrubina total ≤ 3,0 x ULN con bilirrubina directa dentro del rango normal en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado o hemólisis o que requirieron transfusiones de sangre periódicas
   3. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) < 2,5 x LSN
3. Edad ≥18 años al momento de firmar el consentimiento informado
4. Diagnóstico documentado de síndrome mielodisplásico (MDS), MDS/neoplasia mieloproliferativa (MPN), leucemia mielomonocítica crónica (CMML) según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) o LMA no proliferativa (es decir, con WBC < 20 G/l)
5. Documentación de una mutación del gen TP53 mediante secuenciación de próxima generación (NGS) basada en una evaluación central o local.
6. Criterios revisados ​​del Sistema Internacional de Puntuación Pronóstica (IPSS-R) para riesgo intermedio, alto o muy alto.
7. Se requiere una puntuación de estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2.
8. Si está en edad fértil, prueba de embarazo en suero o orina previa al tratamiento negativa.
9. Si está en edad fértil (hombres y mujeres), está dispuesto a usar un método anticonceptivo eficaz, como condones de látex, anticonceptivos hormonales, dispositivos intrauterinos o métodos de doble barrera durante el tratamiento de quimioterapia y durante al menos seis meses después.

Criterio de exclusión:

1. El paciente tiene antecedentes conocidos de infección por VIH o hepatitis B activa o hepatitis C activa (prueba no obligatoria).

2. El paciente tiene cualquiera de las siguientes anomalías cardíacas (según lo determine el médico tratante):

   1. insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
   2. infarto de miocardio ≤ 6 meses antes de la inscripción
   3. angina de pecho inestable
   4. arritmia cardíaca grave no controlada
   5. QTc ≥ 470 ms (≥ 500 ms en presencia de RBBB) calculado a partir de una media de 3 lecturas de ECG utilizando la corrección de Fridericia (QTcF = QT/RR0,33)
   6. bradicardia (<40 lpm)
   7. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo conocida (FEVI) < el límite inferior normal de la institución según lo evaluado por ECHO
   8. enfermedad pericárdica clínicamente significativa
   9. evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda
   10. antecedentes familiares de síndrome de QT largo
3. Neoplasias malignas concomitantes o neoplasias malignas previas con un intervalo libre de enfermedad de menos de 1 año en el momento de la firma del consentimiento. Pacientes con carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel resecado adecuadamente, o carcinoma in situ resecado adecuadamente (p. cuello uterino) pueden inscribirse independientemente del momento del diagnóstico.
4. Exposición previa a azacitidina, decitabina o agente hipometilante en investigación
5. Uso de agentes quimioterapéuticos citotóxicos o agentes experimentales (agentes que no están disponibles comercialmente) para el tratamiento de MDS, MDS/MPN, CMML o AML dentro de los 14 días del primer día de tratamiento con el fármaco del estudio.
6. No se permite el uso simultáneo de agentes estimulantes de eritroides, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos (GM-CSF) durante el estudio, excepto en casos de neutropenia febril en los que se puede usar G-CSF a corto plazo. . Los factores de crecimiento deben suspenderse 14 días antes del estudio.
7. Pacientes con antecedentes de trasplante alogénico de células madre.
8. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque APR-246 no se ha estudiado en mujeres embarazadas. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con APR-246, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con APR-246.