Undersøgelse af sikkerheden og effektiviteten af ​​APR-246 i kombination med azacitidin

Inklusionskriterier:

1. Patienten har underskrevet det informerede samtykke (ICF) og er i stand til at overholde protokolkravene.

2. Patienten har tilstrækkelig organfunktion som defineret af følgende laboratorieværdier:

   1. Serumkreatinin ≤ 2 x øvre normalgrænse (ULN)
   2. Total serumbilirubin < 1,5 x ULN eller total bilirubin ≤ 3,0 x ULN med direkte bilirubin inden for normalområdet hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom eller hæmolyse, eller som krævede regelmæssige blodtransfusioner
   3. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) < 2,5 x ULN
3. Alder ≥18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring
4. Dokumenteret diagnose af myelodysplastisk syndrom (MDS), MDS/myeloproliferativ neoplasma (MPN), kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML) efter Verdenssundhedsorganisationens (WHO) kriterier eller non-proliferativ AML (dvs. med WBC < 20 G/l)
5. Dokumentation af en TP53-genmutation ved næste generations sekventering (NGS) baseret på central eller lokal evaluering.
6. Reviderede International Prognostic Scoring System (IPSS-R) kriterier for mellem-, høj- eller meget høj-risiko.
7. En Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore på 0, 1 eller 2 er påkrævet.
8. Hvis den er i den fødedygtige alder, negativ førbehandlingsurin eller serumgraviditetstest.
9. Hvis den er i den fødedygtige alder (mænd og kvinder), villige til at bruge en effektiv form for prævention såsom latexkondom, hormonel prævention, intrauterin anordning eller dobbeltbarrieremetode under kemoterapibehandling og i mindst seks måneder derefter.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienten har en kendt historie med HIV eller aktiv hepatitis B eller aktiv hepatitis C-infektion (test er ikke obligatorisk).

2. Patienten har en af ​​følgende hjerteabnormaliteter (som bestemt ved behandling af MD):

   1. symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens
   2. myokardieinfarkt ≤ 6 måneder før indskrivning
   3. ustabil angina pectoris
   4. alvorlig ukontrolleret hjertearytmi
   5. QTc ≥ 470 msek (≥ 500 msek ved tilstedeværelse af RBBB) beregnet ud fra et gennemsnit af 3 EKG-aflæsninger ved hjælp af Fridericias korrektion (QTcF = QT/RR0,33)
   6. bradykardi (<40 bpm)
   7. kendt venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < institutionens nedre normalgrænse som vurderet af ECHO
   8. klinisk signifikant perikardiesygdom
   9. elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi
   10. familiær historie med langt QT-syndrom
3. Samtidige maligniteter eller tidligere maligniteter med mindre end 1 års sygdomsfrit interval på tidspunktet for underskrivelse af samtykke. Patienter med tilstrækkeligt resekeret basal- eller planocellulært karcinom i huden eller tilstrækkeligt resekeret carcinom in situ (f. livmoderhalsen) kan tilmeldes uanset tidspunktet for diagnosen.
4. Forudgående eksponering for azacitidin, decitabin eller forsøgshypomethyleringsmiddel
5. Anvendelse af cytotoksiske kemoterapeutiske midler eller eksperimentelle midler (midler, der ikke er kommercielt tilgængelige) til behandling af MDS, MDS/MPN, CMML eller AML inden for 14 dage efter den første dag af undersøgelsens lægemiddelbehandling.
6. Ingen samtidig brug af erythroid-stimulerende midler, Granulocyt-koloni-stimulerende faktor (G-CSF), Granulocyt-makrofag-koloni-stimulerende faktor (GM-CSF) er tilladt under undersøgelsen undtagen i tilfælde af febril neutropeni, hvor G-CSF kan bruges i kortere perioder . Vækstfaktorer skal stoppes 14 dage før undersøgelse.
7. Patienter med en historie med allogen stamcelletransplantation.
8. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi APR-246 ikke er blevet undersøgt hos gravide. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med APR-246, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med APR-246.