Studio della sicurezza e dell'efficacia dell'APR-246 in combinazione con l'azacitidina

Criterio di inclusione:

1. Il paziente ha firmato il consenso informato (ICF) ed è in grado di rispettare i requisiti del protocollo.

2. Il paziente ha una funzione organica adeguata come definita dai seguenti valori di laboratorio:

   1. Creatinina sierica ≤ 2 x limite superiore della norma (ULN)
   2. Bilirubina sierica totale < 1,5 x ULN o bilirubina totale ≤ 3,0 x ULN con bilirubina diretta entro il range normale in pazienti con sindrome di Gilbert o emolisi ben documentata o che necessitavano di regolari trasfusioni di sangue
   3. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) < 2,5 x ULN
3. Età ≥18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato
4. Diagnosi documentata di sindrome mielodisplastica (MDS), MDS/neoplasia mieloproliferativa (MPN), leucemia mielomonocitica cronica (CMML) in base ai criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) o AML non proliferativa (ossia con WBC < 20 G/l)
5. Documentazione di una mutazione del gene TP53 mediante sequenziamento di nuova generazione (NGS) basato sulla valutazione centrale o locale.
6. Criteri dell'International Prognostic Scoring System (IPSS-R) rivisti per rischio intermedio, alto o molto alto.
7. È richiesto un punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2.
8. Se in età fertile, test di gravidanza su urine o siero negativo prima del trattamento.
9. Se in età fertile (maschi e femmine), disposti a utilizzare una forma efficace di contraccezione come preservativo in lattice, controllo delle nascite ormonale, dispositivo intrauterino o metodo a doppia barriera durante il trattamento chemioterapico e per almeno sei mesi successivi.

Criteri di esclusione:

1. Il paziente ha una storia nota di HIV o epatite B attiva o infezione da epatite C attiva (test non obbligatorio).

2. Il paziente presenta una delle seguenti anomalie cardiache (come determinato dal trattamento della MD):

   1. insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
   2. infarto del miocardio ≤ 6 mesi prima dell'arruolamento
   3. angina pectoris instabile
   4. grave aritmia cardiaca incontrollata
   5. QTc ≥ 470 msec (≥ 500 msec in presenza di BBD) calcolato da una media di 3 letture ECG utilizzando la correzione di Fridericia (QTcF = QT/RR0.33)
   6. bradicardia (<40 bpm)
   7. frazione di eiezione ventricolare sinistra nota (LVEF) < il limite inferiore normale dell'istituto come valutato dall'ECHO
   8. malattia pericardica clinicamente significativa
   9. evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta
   10. storia familiare di sindrome del QT lungo
3. Neoplasie concomitanti o precedenti con un intervallo libero da malattia inferiore a 1 anno al momento della firma del consenso. Pazienti con carcinoma a cellule basali o squamose della pelle adeguatamente resecato o carcinoma in situ adeguatamente resecato (ad es. cervice) possono iscriversi indipendentemente dal momento della diagnosi.
4. Precedente esposizione ad azacitidina, decitabina o agente ipometilante sperimentale
5. Uso di agenti chemioterapici citotossici o agenti sperimentali (agenti non disponibili in commercio) per il trattamento di MDS, MDS/MPN, CMML o AML entro 14 giorni dal primo giorno del trattamento con il farmaco oggetto dello studio.
6. Durante lo studio non è consentito l'uso concomitante di agenti stimolanti le colonie di granulociti, fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi (GM-CSF), tranne nei casi di neutropenia febbrile in cui il G-CSF può essere utilizzato a breve termine . I fattori di crescita devono essere sospesi 14 giorni prima dello studio.
7. Pazienti con storia di trapianto di cellule staminali allogeniche.
8. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché APR-246 non è stato studiato in soggetti in gravidanza. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con APR-246, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con APR-246.