Badanie bezpieczeństwa i skuteczności APR-246 w połączeniu z azacytydyną

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent podpisał Świadomą Zgodę (ICF) i jest w stanie zastosować się do wymagań protokołu.

2. Pacjent ma odpowiednią czynność narządów, zgodnie z następującymi wartościami laboratoryjnymi:

   1. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2 x górna granica normy (GGN)
   2. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy < 1,5 x GGN lub bilirubina całkowita ≤ 3,0 x GGN przy bilirubinie bezpośredniej w normie u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta lub hemolizą lub wymagających regularnych transfuzji krwi
   3. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) < 2,5 x GGN
3. Wiek ≥18 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody
4. Udokumentowane rozpoznanie zespołu mielodysplastycznego (MDS), MDS/nowotworu mieloproliferacyjnego (MPN), przewlekłej białaczki mielomonocytowej (CMML) według kryteriów Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) lub nieproliferacyjnej AML (tj. z WBC < 20 G/l)
5. Dokumentacja mutacji genu TP53 przez sekwencjonowanie nowej generacji (NGS) w oparciu o ocenę centralną lub lokalną.
6. Zrewidowane kryteria International Prognostic Scoring System (IPSS-R) dla kryteriów pośredniego, wysokiego ryzyka lub bardzo wysokiego ryzyka.
7. Wymagana jest ocena stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosząca 0, 1 lub 2.
8. Jeśli jest w wieku rozrodczym, ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy przed leczeniem.
9. Jeśli są w wieku rozrodczym (mężczyźni i kobiety), chcą stosować skuteczną metodę antykoncepcji, taką jak prezerwatywa lateksowa, hormonalna kontrola urodzeń, wkładka wewnątrzmaciczna lub metoda podwójnej bariery podczas chemioterapii i przez co najmniej sześć miesięcy po jej zakończeniu.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjent ma znaną historię HIV lub aktywnego zapalenia wątroby typu B lub czynnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (badanie nie jest obowiązkowe).

2. Pacjent ma jedną z następujących nieprawidłowości serca (określonych na podstawie leczenia MD):

   1. objawowa zastoinowa niewydolność serca
   2. zawał mięśnia sercowego ≤ 6 miesięcy przed włączeniem do badania
   3. niestabilna dusznica bolesna
   4. ciężka niekontrolowana arytmia serca
   5. QTc ≥ 470 ms (≥ 500 ms w obecności RBBB) obliczono na podstawie średniej z 3 odczytów EKG z zastosowaniem poprawki Fridericia (QTcF = QT/RR0,33)
   6. bradykardia (<40 uderzeń na minutę)
   7. znana frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < dolna granica normy w placówce, oceniana za pomocą ECHO
   8. klinicznie istotna choroba osierdzia
   9. elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia
   10. rodzinna historia zespołu długiego QT
3. Współistniejące nowotwory złośliwe lub wcześniejsze nowotwory złośliwe z przerwą wolną od choroby krótszą niż 1 rok w momencie podpisania zgody. Pacjenci z odpowiednio wyciętym rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym skóry lub odpowiednio wyciętym rakiem in situ (np. szyjki macicy) może się zapisać niezależnie od czasu rozpoznania.
4. Wcześniejsza ekspozycja na azacytydynę, decytabinę lub badany środek hipometylujący
5. Stosowanie cytotoksycznych środków chemioterapeutycznych lub środków eksperymentalnych (środków, które nie są dostępne w handlu) w leczeniu MDS, MDS/MPN, CMML lub AML w ciągu 14 dni od pierwszego dnia leczenia badanym lekiem.
6. Podczas badania nie jest dozwolone jednoczesne stosowanie czynników stymulujących powstawanie erytroidów, czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF), czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF), z wyjątkiem przypadków gorączki neutropenicznej, w których G-CSF można stosować przez krótki czas . Czynniki wzrostu należy odstawić na 14 dni przed badaniem.
7. Pacjenci po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych w wywiadzie.
8. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ APR-246 nie był badany u kobiet w ciąży. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki APR-246, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona APR-246.