Studie bezpečnosti a účinnosti APR-246 v kombinaci s azacitidinem

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient podepsal informovaný souhlas (ICF) a je schopen splnit požadavky protokolu.

2. Pacient má adekvátní orgánovou funkci definovanou následujícími laboratorními hodnotami:

   1. Sérový kreatinin ≤ 2 x horní hranice normálu (ULN)
   2. Celkový sérový bilirubin < 1,5 x ULN nebo celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN s přímým bilirubinem v normálním rozmezí u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem nebo hemolýzou nebo kteří vyžadovali pravidelné krevní transfuze
   3. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) < 2,5 x ULN
3. Věk ≥18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu
4. Dokumentovaná diagnóza myelodysplastického syndromu (MDS), MDS/myeloproliferativního novotvaru (MPN), chronické myelomonocytární leukémie (CMML) podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO) nebo neproliferativní AML (tj. s WBC < 20 G/l)
5. Dokumentace mutace genu TP53 sekvenováním nové generace (NGS) na základě centrálního nebo lokálního hodnocení.
6. Revidovaná kritéria mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS-R) pro střední, vysoce rizikové nebo velmi vysoké riziko.
7. Vyžaduje se skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2.
8. Pokud je ve fertilním věku, negativní těhotenský test z moči nebo séra před léčbou.
9. Pokud jste ve fertilním věku (muži a ženy), ochotni používat účinnou formu antikoncepce, jako je latexový kondom, hormonální antikoncepce, nitroděložní tělísko nebo metodu dvojité bariéry během chemoterapie a alespoň šest měsíců po ní.

Kritéria vyloučení:

1. Pacient má v anamnéze HIV nebo aktivní hepatitidu B nebo aktivní hepatitidu C (testování není povinné).

2. Pacient má některou z následujících srdečních abnormalit (jak bylo stanoveno léčbou MD):

   1. symptomatické městnavé srdeční selhání
   2. infarkt myokardu ≤ 6 měsíců před zařazením do studie
   3. nestabilní angina pectoris
   4. závažná nekontrolovaná srdeční arytmie
   5. QTc ≥ 470 ms (≥ 500 ms v přítomnosti RBBB) vypočteno z průměru 3 naměřených hodnot EKG pomocí Fridericiovy korekce (QTcF = QT/RR0,33)
   6. bradykardie (<40 tepů/min)
   7. známá ejekční frakce levé komory (LVEF) < spodní mez normálu instituce podle hodnocení ECHO
   8. klinicky významné perikardiální onemocnění
   9. elektrokardiografický důkaz akutní ischemie
   10. familiární anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu
3. Souběžné malignity nebo předchozí malignity s méně než 1letým intervalem bez onemocnění v době podpisu souhlasu. Pacienti s adekvátně resekovaným bazaliomem nebo spinocelulárním karcinomem kůže nebo adekvátně resekovaným karcinomem in situ (např. děložního čípku) se mohou zapsat bez ohledu na čas diagnózy.
4. Předchozí expozice azacitidinu, decitabinu nebo zkoumané hypomethylační látce
5. Použití cytotoxických chemoterapeutických činidel nebo experimentálních činidel (činidel, která nejsou komerčně dostupná) pro léčbu MDS, MDS/MPN, CMML nebo AML během 14 dnů od prvního dne léčby studovaným léčivem.
6. Během studie není povoleno současné použití látek stimulujících erytroidní kolonie, faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF), faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF), s výjimkou případů febrilní neutropenie, kdy lze G-CSF krátkodobě použít . Růstové faktory musí být zastaveny 14 dní před studií.
7. Pacienti s anamnézou alogenní transplantace kmenových buněk.
8. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože APR-246 nebyl studován u těhotných subjektů. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky APR-246, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena APR-246.