Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von APR-246 in Kombination mit Azacitidin

Einschlusskriterien:

1. Der Patient hat die Einverständniserklärung (ICF) unterzeichnet und ist in der Lage, die Protokollanforderungen einzuhalten.

2. Der Patient hat eine ausreichende Organfunktion, wie durch die folgenden Laborwerte definiert:

   1. Serumkreatinin ≤ 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   2. Gesamtserumbilirubin < 1,5 x ULN oder Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN mit direktem Bilirubin im Normbereich bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom oder Hämolyse oder Patienten, die regelmäßige Bluttransfusionen benötigten
   3. Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) < 2,5 x ULN
3. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung
4. Dokumentierte Diagnose von myelodysplastischem Syndrom (MDS), MDS/ myeloproliferativer Neoplasie (MPN), chronischer myelomonozytärer Leukämie (CMML) nach Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) oder nicht-proliferativer AML (d. h. mit WBC < 20 G/l)
5. Dokumentation einer TP53-Genmutation durch Next-Generation-Sequencing (NGS) auf Basis zentraler oder lokaler Auswertung.
6. Überarbeitete Kriterien des International Prognostic Scoring System (IPSS-R) für mittleres, hohes oder sehr hohes Risiko.
7. Ein Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2 ist erforderlich.
8. Wenn Sie gebärfähig sind, negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum vor der Behandlung.
9. Wenn Sie gebärfähig sind (Männer und Frauen), bereit sind, während der Chemotherapiebehandlung und für mindestens sechs Monate danach eine wirksame Form der Empfängnisverhütung wie Latexkondom, hormonelle Empfängnisverhütung, Intrauterinpessar oder Doppelbarrieremethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte von HIV oder einer aktiven Hepatitis-B- oder aktiven Hepatitis-C-Infektion (Tests nicht obligatorisch).

2. Der Patient hat eine der folgenden Herzanomalien (bestimmt durch die Behandlung von MD):

   1. symptomatische kongestive Herzinsuffizienz
   2. Myokardinfarkt ≤ 6 Monate vor Einschreibung
   3. instabile Angina pectoris
   4. schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen
   5. QTc ≥ 470 ms (≥ 500 ms bei Vorhandensein von RBBB), berechnet aus einem Mittelwert von 3 EKG-Messwerten unter Verwendung der Fridericia-Korrektur (QTcF = QT/RR0,33)
   6. Bradykardie (<40 bpm)
   7. bekannte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < der von der ECHO bewerteten unteren Normgrenze der Einrichtung
   8. klinisch signifikante Perikarderkrankung
   9. elektrokardiographischer Nachweis einer akuten Ischämie
   10. Familiengeschichte des Long-QT-Syndroms
3. Begleitende Malignome oder frühere Malignome mit einem weniger als 1-jährigen krankheitsfreien Intervall zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligung. Patienten mit adäquat reseziertem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder adäquat reseziertem Carcinoma in situ (z. Zervix) können sich unabhängig vom Zeitpunkt der Diagnose einschreiben.
4. Vorheriger Kontakt mit Azacitidin, Decitabin oder einem hypomethylierenden Prüfmittel
5. Verwendung von zytotoxischen Chemotherapeutika oder experimentellen Mitteln (Mittel, die nicht im Handel erhältlich sind) zur Behandlung von MDS, MDS/MPN, CMML oder AML innerhalb von 14 Tagen nach dem ersten Tag der Behandlung mit dem Studienmedikament.
6. Die gleichzeitige Anwendung von Erythrozyten-stimulierenden Mitteln, Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) und Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor (GM-CSF) ist während der Studie nicht erlaubt, außer in Fällen von febriler Neutropenie, wo G-CSF kurzfristig verwendet werden kann . Wachstumsfaktoren müssen 14 Tage vor der Studie gestoppt werden.
7. Patienten mit allogener Stammzelltransplantation in der Vorgeschichte.
8. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da APR-246 nicht an Schwangeren untersucht wurde. Da nach der Behandlung der Mutter mit APR-246 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit APR-246 behandelt wird.