Tromboosin riskitekijät ja ennustajat myeloprolferatiivisissa kasvaimissa

Klassiset BCR-ABL-negatiiviset krooniset myeloproliferatiiviset kasvaimet (MPN) ovat kantasolusairauksia, joille on tunnusomaista epänormaali myeloidiproliferaatio ja lisääntynyt verisolujen määrä, ja ne sisältävät polycythemia veran (PV), essentiaalisen trombosytemian (ET) ja primäärisen myelofibroosin (PMF).

Myeloproliferatiiviset kasvaimet (MPN) ovat yleisiä pahanlaatuisia kasvaimia iäkkäillä henkilöillä, koska klassisten MPN:iden yhteenlasketun vuotuisen ilmaantuvuuden ilmoitettiin olevan 0,84, 1,03 ja 0,47 100 000:ta kohti PV:n, ET:n ja PMF:n osalta, mutta esiintyvyystasoissa on suuria vaihteluita erilaisia ​​tutkimuksia. Viiden vuoden suhteellinen eloonjäämisaste on 84,8, 89,9 ja 39 % PV-, ET- ja PMF-potilailla, vastaavasti.

Tromboemboliset komplikaatiot ovat merkittävä sairastuvuuden ja kuolleisuuden syy MPN:ssä, erityisesti PV:ssä ja ET:ssä. Kroonisten myeloproliferatiivisten kasvainten (MPN) lisääntyneen tromboottisen riskin taustalla olevia mekanismeja ei ymmärretä täysin.

Useat patofysiologiset mekanismit auttavat selittämään tromboosin lisääntyneen todennäköisyyden näillä potilailla. Tekijöillä, kuten leukosyyttien ja verihiutaleiden aktivaatiolla, joka johtaa leukosyytti-verihiutaleaggregaattien muodostumiseen, hyytymiskaskadin aktivoitumiseen mikropartikkelien toimesta, korkealla tulehduksellisten sytokiinien tasoilla ja endoteelin toimintahäiriöllä on ratkaiseva rooli tromboosissa MPN-potilailla.

Tromboosiriskin tarkka ennustaminen on edelleen haaste, eikä riittäviä ennustavia biomarkkereita ole saatavilla. Tromboosin taustalla oleviin mekanismeihin liittyy monimutkainen vuorovaikutus verisolujen, endoteelin ja hyytymisjärjestelmän välillä. Sekä kohonneet veriarvot että solujen aktivaatio, joka johtuu solunsisäisten signalointireittien hyperaktivaatiosta ja lisääntyneestä vuorovaikutuksesta verisolujen välillä, liittyvät tromboottiseen alttiuteen.

JAK2V617F-mutaatio on MPN:n diagnostinen markkeri ja sillä on myös tärkeä rooli potilaiden hoidossa, koska JAK2:een liittyvien lisääntymisreittien estäminen voi estää solujen lisääntymistä MPN:issä. Tämä mutaatio esiintyy ~ 95 %:lla PV-potilaista ja 50 %:lla ET- tai PMF-potilaista. Tromboosi ja hemostaasi ovat suuria komplikaatioita, jotka vaikuttavat MPN-potilaiden elinajanodotteeseen.

Nykyiset ohjeet suosittelevat JAK2-mutaatioiden testaamista kaikilla potilailla, joilla epäillään olevan MPN. JAK2-mutaatio johtaa selkeisiin muutoksiin hematopoieettisissa soluissa, jotka lisäävät veritulpan muodostumisen todennäköisyyttä.

Tromboosiriski sekä PV:ssä että ET:ssä ylittää 20 % ja huomattava osa potilaista kokee vasomotorisia häiriöitä (esim. päänsärky, huimaus, akraaliset parestesiat, erytromelalgia, epätyypillinen rintakipu, silmähäiriöt, tinnitus) ja PV:n tapauksessa kutina.

Keskimääräistä verihiutaleiden tilavuutta (MPV) pidetään suurelta osin hyödyllisenä epäsuorana verihiutaleiden aktivoitumisen merkkiaineena. Suuremmat verihiutaleet ovat metabolisesti ja entsymaattisesti aktiivisempia, ja niillä on suurempi protromboottinen potentiaali. Kohonnut MPV liittyy muihin verihiutaleiden aktiivisuuden markkereihin, mukaan lukien lisääntynyt verihiutaleiden aggregaatio, lisääntynyt tromboksaanisynteesi ja beeta-tromboglobuliinin vapautuminen sekä lisääntynyt adheesiomolekyylien ilmentyminen.

Erittäin herkkä CRP on tulehdusmerkki, joka saattaa olla hyödyllinen kuvaamaan kroonista tulehdustilaa, joka liittyy taudin vakavuuteen.

Lisäksi kohonnut CRP ja kohonnut LDH ovat MPN-potilaiden eloonjäämisen riskitekijöitä.

Kohonnut γ-glutamyyli (γ-GT) transferaasi on itsenäinen riskitekijä splanchnisen laskimotromboosin (SVT) esiintymiselle MPN:ssä.

Noin 30 % verisuonitapahtumista Ph-negatiivisilla MPN-potilailla on laskimotromboembolia, joka ilmenee yleensä alaraajojen syvälaskimotromboosina tai keuhkovaltimon emboliana. Kuitenkin Ph-negatiivisessa MPN:ssä VTE:tä esiintyy tyypillisesti epätavallisissa paikoissa, kuten splanchnisissa suonissa, mukaan lukien maksalaskimot (joissa esiintyy Budd-Chiarin oireyhtymää), portaali- ja suoliliepeen laskimot tai harvemmin aivolaskimot tai poskiontelot. MPN-potilailla CVT:n esiintyvyys on 3–7 % tapauksista.

Myeloproliferatiivisten kasvainten tiedetään olevan tromboottisia sairauksia (valtimo- ja laskimosairauksia). Sekä ET:n että PV:n tapauksessa tromboosia esiintyy useammin valtimoissa (64-75 % PV:n osalta ja 72-91 % ET:n kohdalla).

JAK2-mutaatio voi vaikuttaa sydämen valtimoihin ja laskimoihin ET:ssä ja PV:ssä, mikä johtaa tromboosiin, iskemiaan ja muihin kardiovaskulaarisiin tapahtumiin. JAK/STAT-signalointireitillä on tärkeä rooli sydänsairauksissa. Eteisen rytmihäiriöiden korkea ilmaantuvuus ET- tai PV-potilailla. Potilaat olivat vanhempia, heillä oli enemmän sydän- ja verisuoniriskitekijöitä, jotka aiheuttivat enemmän tromboottisia tapahtumia pääasiassa valtimoissa, ja heillä oli suurempi kuoleman ilmaantuvuus.

Hoidon noudattamisen merkitys on nyt selvästi osoitettu monissa patologisissa tiloissa, koska huonolla hoitoon sitoutumisella on negatiivinen vaikutus kliiniseen evoluutioon ja sytoreduktiiviseen hoitoon sitoutumatta jättäminen liittyi täydellisen hematologisen remissionopeuden merkittävään vähenemiseen, mutta tromboosin tai tromboosin välillä ei ollut merkittävää yhteyttä. kuolema ja sitoutumattomuus havaittiin. Tämä voi liittyä siihen tosiasiaan, että tromboosi on akuutimpi tapahtuma, joka riippuu välittömästä hemostaattisesta tilasta veritulpan muodostumishetkellä, kun taas kroonisten hematologisten pahanlaatuisten kasvainten fenotyyppinen kehitys voi olla enemmän seurausta kloonin pitkäaikaisesta kehityksestä, mikä heijastaa sen altistuminen terapeuttiselle paineelle.

MPN-potilaiden tulee myös välttää tekijöitä, joiden tiedetään lisäävän laskimotromboembolian riskiä, ​​mukaan lukien systeeminen hormonihoito, kuten ehkäisypillerit ja tupakointi, ja optimoida kardiovaskulaariset riskitekijät, mukaan lukien verenpaineen, diabeteksen ja kolesterolin hallinta, tromboottisen riskin minimoimiseksi. komplikaatioita.