Risikofaktoren und Prädiktoren für Thrombose bei myeloprolferativen Neoplasmen

Klassische BCR-ABL-negative chronische myeloproliferative Neoplasien (MPN) sind Stammzellerkrankungen, die durch abnormale myeloische Proliferation und erhöhte Blutzellzahlen gekennzeichnet sind und Polycythaemia vera (PV), essentielle Thrombozythämie (ET) und primäre Myelofibrose (PMF) umfassen.

Myeloproliferative Neoplasien (MPN) sind häufige bösartige Erkrankungen bei älteren Personen, da die kombinierten jährlichen Inzidenzraten klassischer MPN für PV, ET und PMF mit 0,84, 1,03 bzw. 0,47 pro 100.000 angegeben wurden, jedoch mit einer großen Variation der Prävalenzraten, die in berichtet wurden verschiedene Studien. Die relativen 5-Jahres-Überlebensraten betragen 84,8, 89,9 bzw. 39 % für PV-, ET- und PMF-Patienten.

Thromboembolische Komplikationen stellen eine Hauptursache für Morbidität und Mortalität bei MPN dar, insbesondere bei PV und ET. Die Mechanismen, die einem erhöhten Thromboserisiko bei chronisch myeloproliferativen Neoplasien (MPN) zugrunde liegen, sind unvollständig verstanden.

Mehrere pathophysiologische Mechanismen helfen, die erhöhte Thrombosewahrscheinlichkeit bei diesen Patienten zu erklären. Faktoren wie Leukozyten- und Blutplättchenaktivierung, die zur Bildung von Leukozyten-Blutplättchen-Aggregaten führt, Aktivierung der Gerinnungskaskade durch Mikropartikel, hohe Konzentrationen an entzündlichen Zytokinen und endotheliale Dysfunktion spielen eine entscheidende Rolle bei Thrombosen bei MPN-Patienten.

Die genaue Vorhersage des Thromboserisikos stellt immer noch eine Herausforderung dar, und adäquate prädiktive Biomarker sind nicht verfügbar. Die Mechanismen, die einer Thrombose zugrunde liegen, umfassen ein komplexes Zusammenspiel zwischen Blutzellen, dem Endothel und dem Gerinnungssystem. Sowohl erhöhte Blutwerte als auch zelluläre Aktivierung, die auf eine Hyperaktivierung intrazellulärer Signalwege und eine verstärkte Interaktion zwischen Blutzellen zurückzuführen ist, sind an der thrombotischen Prädisposition beteiligt.

Die JAK2V617F-Mutation ist ein diagnostischer Marker für MPN und spielt auch eine wichtige Rolle bei der Behandlung von Patienten, da die Hemmung JAK2-assoziierter proliferativer Signalwege das Potenzial hat, die Zellproliferation in MPN zu hemmen. Diese Mutation ist bei ~95 % der PV-Patienten und 50 % der ET- oder PMF-Patienten vorhanden. Thrombose und Hämostase sind schwerwiegende Komplikationen, die die Lebenserwartung von Patienten mit MPN beeinträchtigen.

Aktuelle Richtlinien empfehlen, bei allen Patienten mit Verdacht auf MPN auf JAK2-Mutationen zu testen. Die JAK2-Mutation führt zu deutlichen Veränderungen in hämatopoetischen Zellen, die die Wahrscheinlichkeit einer Thrombusbildung erhöhen.

Das Thromboserisiko liegt sowohl bei PV als auch bei ET bei über 20 %, und bei einem erheblichen Anteil der Patienten treten vasomotorische Störungen auf (z. Kopfschmerzen, Benommenheit, akrale Parästhesien, Erythromelalgie, atypische Brustschmerzen, Augenstörungen, Tinnitus) und bei PV Juckreiz.

Das mittlere Thrombozytenvolumen (MPV) wird weitgehend als nützlicher indirekter Marker für die Thrombozytenaktivierung angesehen. Größere Blutplättchen sind metabolisch und enzymatisch aktiver und haben ein größeres prothrombotisches Potential. Erhöhtes MPV ist mit anderen Markern der Blutplättchenaktivität assoziiert, einschließlich erhöhter Blutplättchenaggregation, erhöhter Thromboxansynthese und Beta-Thromboglobulin-Freisetzung und erhöhter Expression von Adhäsionsmolekülen.

Hochempfindliches CRP ist ein Entzündungsmarker, der nützlich sein könnte, um einen chronischen Entzündungszustand widerzuspiegeln, der mit der Schwere der Erkrankung assoziiert ist.

Darüber hinaus sind erhöhtes CRP und erhöhtes LDH Risikofaktoren für das Überleben von MPN-Patienten.

Erhöhte γ-Glutamyl (γ-GT)-Transferase ist ein unabhängiger Risikofaktor für das Vorliegen einer Splanchnikus-Venenthrombose (SVT) bei MPN.

Etwa 30 % der vaskulären Ereignisse bei Ph-negativen MPN-Patienten sind VTE, die sich im Allgemeinen als tiefe Venenthrombose der unteren Extremitäten oder Lungenarterienembolie äußern. Bei Ph-negativer MPN tritt VTE jedoch charakteristischerweise an ungewöhnlichen Stellen auf, wie z. B. Splanchnikusvenen, einschließlich Lebervenen (die das Budd-Chiari-Syndrom darstellen), Pfortader- und Mesenterialvenen oder, seltener, Hirnvenen oder Nebenhöhlen. Bei Patienten mit MPN beträgt die Prävalenz von CVT 3-7 % der Fälle.

Myeloproliferative Neoplasmen sind als prothrombotische Erkrankungen (arteriell und venös) bekannt. Sowohl bei ET als auch bei PV treten Thrombosen häufiger an arteriellen Stellen auf (zwischen 64 und 75 % bei PV und zwischen 72 und 91 % bei ET).

Die JAK2-Mutation kann Herzarterien und -venen bei ET und PV beeinträchtigen, was zu Thrombose, Ischämie und anderen kardiovaskulären Ereignissen führt. Der JAK/STAT-Signalweg spielt eine wichtige Rolle bei Herzerkrankungen. Hohe Inzidenz atrialer Arrhythmien bei Patienten mit ET oder PV. Die Patienten waren älter, kumulierten mehr kardiovaskuläre Risikofaktoren, was zu mehr thrombotischen Ereignissen hauptsächlich in Arterien führte, und hatten eine höhere Todesrate.

Die Bedeutung der Therapietreue ist mittlerweile bei vielen pathologischen Zuständen eindeutig belegt, da sich eine schlechte Therapietreue negativ auf die klinische Entwicklung auswirkt und die Nichteinhaltung der zytoreduktiven Therapie mit einer signifikanten Verringerung der Rate der vollständigen hämatologischen Remission, aber keinem signifikanten Zusammenhang zwischen Thrombose oder Tod und Nichteinhaltung wurden festgestellt. Dies kann mit der Tatsache zusammenhängen, dass Thrombose abhängig vom unmittelbaren hämostatischen Status zum Zeitpunkt der Thrombusbildung ein akuteres Ereignis ist, wohingegen die phänotypische Entwicklung chronischer hämatologischer Malignome eher das Ergebnis einer langfristigen Entwicklung des Klons sein kann, was widerspiegelt seine Exposition gegenüber therapeutischem Druck.

Patienten mit MPN sollten auch Faktoren vermeiden, die bekanntermaßen das VTE-Risiko erhöhen, einschließlich systemischer Hormontherapie, wie orale Kontrazeptiva und Rauchen, und kardiovaskuläre Risikofaktoren optimieren, einschließlich Kontrolle von Blutdruck, Diabetes und Cholesterin, um Thrombose zu minimieren Komplikationen.