Fattori di rischio e predittori di trombosi nelle neoplasie mieloprolferative

Le neoplasie mieloproliferative croniche (MPN) classiche BCR-ABL negative sono malattie delle cellule staminali caratterizzate da proliferazione mieloide anormale e aumento della conta delle cellule del sangue e comprendono policitemia vera (PV), trombocitemia essenziale (ET) e mielofibrosi primaria (PMF).

Le neoplasie mieloproliferative (MPN) sono tumori maligni comuni negli anziani poiché i tassi di incidenza annua combinati degli MPN classici sono stati riportati rispettivamente a 0,84, 1,03 e 0,47 per 100.000 per PV, ET e PMF, ma con un'ampia variazione nei tassi di prevalenza riportati in diversi studi. I tassi di sopravvivenza relativa a 5 anni sono 84,8, 89,9 e 39% rispettivamente per i pazienti PV, ET e PMF.

Le complicanze tromboemboliche rappresentano una delle principali cause di morbilità e mortalità in MPN, in particolare in PV e ET. I meccanismi alla base dell'aumento del rischio trombotico nelle neoplasie mieloproliferative croniche (MPN) non sono completamente compresi.

Diversi meccanismi fisiopatologici aiutano a spiegare l'aumentata probabilità di trombosi in questi pazienti. Fattori, come l'attivazione leucocitaria e piastrinica che porta alla formazione di aggregati leucocitari-piastrinici, l'attivazione della cascata della coagulazione da parte di microparticelle, alti livelli di citochine infiammatorie e disfunzione endoteliale hanno un ruolo cruciale nella trombosi nei pazienti affetti da MPN.

La previsione accurata del rischio trombotico rappresenta ancora una sfida e non sono disponibili biomarcatori predittivi adeguati. I meccanismi alla base della trombosi implicano una complessa interazione tra le cellule del sangue, l'endotelio e il sistema di coagulazione. Sia l'aumento della conta ematica che l'attivazione cellulare, che è dovuta all'iperattivazione delle vie di segnalazione intracellulare e all'aumentata interazione tra le cellule del sangue, sono implicate nella predisposizione trombotica.

La mutazione JAK2V617F è un marker diagnostico per MPN e svolge anche un ruolo importante nel trattamento dei pazienti poiché l'inibizione delle vie proliferative associate a JAK2 ha il potenziale per inibire la proliferazione cellulare nelle MPN. Questa mutazione è presente in circa il 95% dei pazienti PV e nel 50% dei pazienti ET o PMF. La trombosi e l'emostasi sono le principali complicanze che influenzano l'aspettativa di vita dei pazienti con MPN.

Le attuali linee guida raccomandano di testare le mutazioni JAK2 in qualsiasi paziente sospettato di avere un MPN. La mutazione JAK2 porta a cambiamenti distinti nelle cellule ematopoietiche che aumentano la probabilità di formazione di trombi.

Il rischio di trombosi, sia in PV che in ET, supera il 20% e una percentuale sostanziale di pazienti presenta disturbi vasomotori (ad es. mal di testa, stordimento, parestesie acrali, eritromelalgia, dolore toracico atipico, disturbi oculari, tinnito) e in caso di PV, prurito.

Il volume medio delle piastrine (MPV) è ampiamente considerato un utile marker indiretto dell'attivazione piastrinica. Le piastrine più grandi sono metabolicamente ed enzimaticamente più attive e hanno un maggiore potenziale protrombotico. L'MPV elevato è associato ad altri marcatori dell'attività piastrinica, tra cui aumento dell'aggregazione piastrinica, aumento della sintesi di trombossano e rilascio di beta-tromboglobulina e aumento dell'espressione delle molecole di adesione.

La CRP ad alta sensibilità è un marcatore infiammatorio che potrebbe essere utile per riflettere una condizione di infiammazione cronica associata alla gravità della malattia.

Inoltre, CRP elevata e LDH elevata sono fattori di rischio per la sopravvivenza nei pazienti con MPN.

L'elevata γ-glutamil (γ-GT) transferasi è un fattore di rischio indipendente per la presenza di trombosi venosa splancnica (TSV) nell'MPN.

Circa il 30% degli eventi vascolari nei pazienti con MPN Ph-negativo sono TEV, che generalmente si presentano come trombosi venosa profonda degli arti inferiori o embolia dell'arteria polmonare. Tuttavia, nell'MPN Ph-negativo, il TEV si verifica tipicamente in sedi insolite come le vene splancniche, comprese le vene epatiche (che presentano la sindrome di Budd-Chiari), le vene portali e mesenteriche o, meno frequentemente, le vene o i seni cerebrali. Nei pazienti con MPN, la prevalenza di CVT è del 3-7% dei casi.

Le neoplasie mieloproliferative sono notoriamente malattie protrombotiche (arteriose e venose). Sia per ET che per PV, le trombosi si verificano più frequentemente in sede arteriosa (tra il 64 e il 75% per PV e tra il 72 e il 91% per ET).

La mutazione JAK2 può influenzare le arterie e le vene cardiache in ET e PV, con conseguenti trombosi, ischemia e altri eventi cardiovascolari. La via di segnalazione JAK/STAT svolge un ruolo importante nelle malattie cardiache. Elevata incidenza di aritmie atriali tra i pazienti con ET o PV. I pazienti erano più anziani, accumulavano più fattori di rischio cardiovascolare che inducevano più eventi trombotici principalmente nelle arterie e avevano una maggiore incidenza di morte.

L'importanza della compliance al trattamento è stata ora chiaramente stabilita in molte condizioni patologiche in quanto la scarsa aderenza ha un impatto negativo sull'evoluzione clinica e la non aderenza alla terapia citoriduttiva è stata associata a una significativa riduzione del tasso di remissione ematologica completa ma nessuna associazione significativa tra trombosi o è stata riscontrata la morte e la non aderenza. Ciò può essere correlato al fatto che la trombosi è un evento più acuto, dipendente dallo stato emostatico immediato al momento della costituzione del trombo, mentre l'evoluzione fenotipica delle neoplasie ematologiche croniche può essere più il risultato dell'evoluzione a lungo termine del clone, riflettendo la sua esposizione alla pressione terapeutica.

I pazienti con MPN dovrebbero anche evitare i fattori che sono noti per aumentare il rischio di TEV, compresa la terapia ormonale sistemica come le pillole contraccettive orali e il fumo, e ottimizzare i fattori di rischio cardiovascolare, compreso il controllo della pressione arteriosa, del diabete e del colesterolo, al fine di ridurre al minimo la trombosi complicazioni.