Факторы риска и предикторы тромбоза при миелопролиферативных новообразованиях

Классические BCR-ABL-отрицательные хронические миелопролиферативные новообразования (MPN) представляют собой заболевания стволовых клеток, характеризующиеся аномальной миелоидной пролиферацией и повышенным количеством клеток крови, и включают истинную полицитемию (PV), эссенциальную тромбоцитемию (ET) и первичный миелофиброз (PMF).

Миелопролиферативные новообразования (МПН) являются распространенными злокачественными новообразованиями у пожилых людей, поскольку сообщалось, что комбинированные годовые показатели заболеваемости классическими МПН составляют 0,84, 1,03 и 0,47 на 100 000 соответственно для ИП, ЭТ и ПМФ, но с широкими вариациями показателей распространенности, о которых сообщалось в исследованиях. разные исследования. 5-летняя относительная выживаемость составляет 84,8, 89,9 и 39% для пациентов с ИП, ЭТ и ПМФ соответственно.

Тромбоэмболические осложнения представляют собой основную причину заболеваемости и смертности при МПН, особенно при ИП и ЭТ. Механизмы, лежащие в основе повышенного тромботического риска при хронических миелопролиферативных новообразованиях (МПН), до конца не изучены.

Несколько патофизиологических механизмов помогают объяснить повышенную вероятность тромбоза у этих пациентов. Такие факторы, как активация лейкоцитов и тромбоцитов, приводящая к образованию лейкоцитарно-тромбоцитарных агрегатов, активация каскада коагуляции микрочастицами, высокий уровень воспалительных цитокинов и дисфункция эндотелия, играют решающую роль в развитии тромбоза у больных МПН.

Точное прогнозирование тромботического риска по-прежнему представляет собой проблему, а адекватные прогностические биомаркеры недоступны. Механизмы, лежащие в основе тромбоза, включают сложное взаимодействие между клетками крови, эндотелием и системой свертывания крови. В предрасположенность к тромбообразованию вовлечены как повышенный анализ крови, так и клеточная активация, обусловленная гиперактивацией внутриклеточных сигнальных путей и усиленным взаимодействием между клетками крови.

Мутация JAK2V617F является диагностическим маркером МПН, а также играет важную роль в лечении пациентов, поскольку ингибирование JAK2-ассоциированных пролиферативных путей может ингибировать пролиферацию клеток при МПН. Эта мутация присутствует примерно у 95% пациентов с ИП и у 50% пациентов с ЭТ или ПМФ. Тромбоз и гемостаз являются основными осложнениями, которые влияют на продолжительность жизни пациентов с МПН.

Текущие рекомендации рекомендуют тестирование на мутации JAK2 у любого пациента с подозрением на МПН. Мутация JAK2 приводит к выраженным изменениям в гемопоэтических клетках, повышающим вероятность тромбообразования.

Риск тромбоза как при ИП, так и при ЭТ превышает 20%, и у значительной части пациентов наблюдаются вазомоторные нарушения (например, головные боли, головокружение, акральные парестезии, эритромелалгия, атипичная боль в груди, нарушение зрения, шум в ушах), а при ИП - зуд.

Средний объем тромбоцитов (MPV) в значительной степени считается полезным косвенным маркером активации тромбоцитов. Более крупные тромбоциты метаболически и ферментативно более активны и обладают более высоким протромботическим потенциалом. Повышенный MPV связан с другими маркерами активности тромбоцитов, включая повышенную агрегацию тромбоцитов, повышенный синтез тромбоксана и высвобождение бета-тромбоглобулина, а также повышенную экспрессию молекул адгезии.

Высокочувствительный СРБ является воспалительным маркером, который может быть полезен для отражения состояния хронического воспаления, связанного с тяжестью заболевания.

Кроме того, повышенный уровень СРБ и повышенный уровень ЛДГ являются факторами риска для выживания у пациентов с МПН.

Повышенный уровень γ-глутамил (γ-GT) трансферазы является независимым фактором риска наличия внутренностного венозного тромбоза (СВТ) при МПН.

Около 30% сосудистых осложнений у Ph-негативных пациентов с МПН составляют ВТЭ, которые обычно проявляются в виде тромбоза глубоких вен нижних конечностей или эмболии легочной артерии. Однако при Ph-негативной МПН ВТЭ обычно возникает в необычных местах, таких как внутренностные вены, в том числе печеночные вены (представляющие синдром Бадда-Киари), портальные и мезентериальные вены или, реже, церебральные вены или синусы. У больных с МПН распространенность ЦВТ составляет 3-7% случаев.

Известно, что миелопролиферативные новообразования относятся к протромботическим заболеваниям (артериальным и венозным). Как для ЭТ, так и для ИП тромбозы чаще возникают в артериальных участках (от 64 до 75% для ИП и от 72 до 91% для ЭТ).

Мутация JAK2 может поражать сердечные артерии и вены при ЭТ и ИП, что приводит к тромбозам, ишемии и другим сердечно-сосудистым событиям. Сигнальный путь JAK/STAT играет важную роль при заболеваниях сердца. Высокая частота предсердных аритмий среди пациентов с ЭТ или ИП. Пациенты были старше, у них накапливалось больше сердечно-сосудистых факторов риска, вызывающих больше тромботических событий, главным образом в артериях, и у них была более высокая частота смерти.

В настоящее время четко установлена ​​важность соблюдения режима лечения при многих патологических состояниях, поскольку несоблюдение режима лечения оказывает негативное влияние на клиническую картину, а несоблюдение режима циторедуктивной терапии было связано со значительным снижением частоты полной гематологической ремиссии, но не было значимой связи между тромбозом или гибели и неприлипания. Это может быть связано с тем, что тромбоз является более острым событием, зависящим от непосредственного гемостатического статуса во время образования тромба, тогда как фенотипическая эволюция хронических гематологических злокачественных новообразований может быть в большей степени результатом долговременной эволюции клона, отражающей воздействие на него терапевтического давления.

Пациентам с МПН также следует избегать факторов, которые, как известно, повышают риск ВТЭ, включая системную гормональную терапию, такую ​​как оральные контрацептивы и курение, и оптимизировать факторы сердечно-сосудистого риска, включая контроль артериального давления, диабета и уровня холестерина, чтобы свести к минимуму тромботические осложнения. осложнения.