Risicofactoren en voorspellers van trombose bij myeloprolferatieve neoplasmata

Klassieke BCR-ABL-negatieve chronische myeloproliferatieve neoplasmata (MPN) zijn stamcelaandoeningen die worden gekenmerkt door abnormale myeloïde proliferatie en verhoogd aantal bloedcellen en omvatten polycythaemia vera (PV), essentiële trombocytemie (ET) en primaire myelofibrose (PMF).

Myeloproliferatieve neoplasmata (MPN) zijn veel voorkomende maligniteiten bij oudere personen, aangezien de gecombineerde jaarlijkse incidentiecijfers van klassieke MPN's naar verluidt respectievelijk 0,84, 1,03 en 0,47 per 100.000 waren voor PV, ET en PMF, maar met een grote variatie in prevalentiecijfers gerapporteerd in verschillende studies. De relatieve overlevingspercentages na 5 jaar zijn 84,8, respectievelijk 89,9 en 39% voor PV-, ET- en PMF-patiënten.

Trombo-embolische complicaties vormen een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit bij MPN, met name bij PV en ET. De mechanismen die ten grondslag liggen aan een verhoogd trombotisch risico bij chronische myeloproliferatieve neoplasmata (MPN) worden niet volledig begrepen.

Verschillende pathofysiologische mechanismen helpen de verhoogde kans op trombose bij deze patiënten te verklaren. Factoren, zoals activering van leukocyten en bloedplaatjes die leiden tot de vorming van leukocyten-bloedplaatjesaggregaten, activering van de stollingscascade door microdeeltjes, hoge niveaus van inflammatoire cytokines en endotheliale disfunctie spelen een cruciale rol bij trombose bij MPN-patiënten.

Nauwkeurige voorspelling van het trombotische risico vormt nog steeds een uitdaging en er zijn geen adequate voorspellende biomarkers beschikbaar. De mechanismen die ten grondslag liggen aan trombose omvatten een complex samenspel tussen bloedcellen, het endotheel en het stollingssysteem. Zowel verhoogde aantallen bloedcellen als cellulaire activering, die het gevolg is van hyperactivering van intracellulaire signaalroutes en verbeterde interactie tussen bloedcellen, zijn betrokken bij de trombotische predispositie.

De JAK2V617F-mutatie is een diagnostische marker voor MPN en speelt ook een belangrijke rol bij de behandeling van patiënten, aangezien remming van JAK2-geassocieerde proliferatieve routes het potentieel heeft om celproliferatie in MPN's te remmen. Deze mutatie is aanwezig bij ~95% van de PV-patiënten en bij 50% van de ET- of PMF-patiënten. Trombose en hemostase zijn belangrijke complicaties die de levensverwachting van patiënten met MPN beïnvloeden.

De huidige richtlijnen bevelen aan om te testen op JAK2-mutaties bij elke patiënt waarvan wordt vermoed dat hij MPN heeft. JAK2-mutatie leidt tot duidelijke veranderingen in hematopoietische cellen die de kans op trombusvorming vergroten.

Het risico op trombose, zowel bij PV als bij ET, is hoger dan 20% en een aanzienlijk deel van de patiënten ervaart vasomotorische stoornissen (bijv. hoofdpijn, duizeligheid, acrale paresthesieën, erytromelalgie, atypische pijn op de borst, oogaandoeningen, tinnitus) en in het geval van PV, pruritus.

Het gemiddelde bloedplaatjesvolume (MPV) wordt grotendeels beschouwd als een bruikbare indirecte marker van bloedplaatjesactivering. Grotere bloedplaatjes zijn metabolisch en enzymatisch actiever en hebben een groter protrombotisch potentieel. Verhoogde MPV wordt in verband gebracht met andere markers van bloedplaatjesactiviteit, waaronder verhoogde bloedplaatjesaggregatie, verhoogde tromboxaansynthese en bèta-tromboglobuline-afgifte, en verhoogde expressie van adhesiemoleculen.

Hooggevoelige CRP is een inflammatoire marker die nuttig kan zijn om een ​​toestand van chronische ontsteking weer te geven die verband houdt met de ernst van de ziekte.

Bovendien zijn verhoogde CRP en verhoogde LDH risicofactoren voor overleving bij MPN-patiënten.

Verhoogde γ-glutamyl (γ-GT) transferase is een onafhankelijke risicofactor voor aanwezigheid van splanchnische veneuze trombose (SVT) bij MPN.

Ongeveer 30% van de vasculaire voorvallen bij Ph-negatieve MPN-patiënten zijn VTE, die zich over het algemeen uiten als diepe veneuze trombose in de onderste ledematen of longslagaderembolie. Bij Ph-negatieve MPN komt VTE echter typisch voor op ongebruikelijke locaties, zoals splanchnische aders, waaronder hepatische aders (met Budd-Chiari-syndroom), portale en mesenteriale aders, of, minder vaak, cerebrale aders of sinussen. Bij patiënten met MPN is de prevalentie van CVT 3-7% van de gevallen.

Van myeloproliferatieve neoplasmata is bekend dat het protrombotische aandoeningen zijn (arterieel en veneus). Voor zowel ET als PV komt trombose vaker voor in arteriële plaatsen (tussen 64 en 75% voor PV en tussen 72 en 91% voor ET).

JAK2-mutatie kan cardiale slagaders en aders in ET en PV aantasten, wat resulteert in trombose, ischemie en andere cardiovasculaire voorvallen. JAK/STAT-signaalroute speelt een belangrijke rol bij hartaandoeningen. Hoge incidentie van atriale aritmieën bij patiënten met ET of PV. De patiënten waren ouder, cumuleerden meer cardiovasculaire risicofactoren die meer trombotische voorvallen veroorzaakten, voornamelijk in de slagaders, en hadden een hogere incidentie van overlijden.

Het belang van therapietrouw is nu duidelijk vastgesteld bij veel pathologische aandoeningen, aangezien een slechte therapietrouw een negatieve invloed heeft op de klinische evolutie en het niet-therapietrouw zijn aan cytoreductieve therapie in verband werd gebracht met een significante vermindering van het percentage volledige hematologische remissie, maar geen significant verband tussen trombose of dood en niet-naleving werd gevonden. Dit kan verband houden met het feit dat trombose een acutere gebeurtenis is, afhankelijk van de onmiddellijke hemostatische status op het moment van vorming van trombus, terwijl de fenotypische evolutie van chronische hematologische maligniteiten meer het resultaat kan zijn van evolutie op lange termijn van de kloon, als gevolg van de blootstelling aan therapeutische druk.

Patiënten met MPN moeten ook factoren vermijden waarvan bekend is dat ze het risico op VTE verhogen, waaronder systemische hormoontherapie zoals orale anticonceptiepillen en roken, en cardiovasculaire risicofactoren optimaliseren, waaronder controle van bloeddruk, diabetes en cholesterol, om trombotische complicaties.