Rizikové faktory a prediktory trombózy u myeloprolferativních novotvarů

Klasické BCR-ABL negativní chronické myeloproliferativní novotvary (MPN) jsou poruchy kmenových buněk charakterizované abnormální myeloidní proliferací a zvýšeným počtem krvinek a zahrnují polycythemia vera (PV), esenciální trombocytémii (ET) a primární myelofibrózu (PMF).

Myeloproliferativní novotvary (MPN) jsou běžnými zhoubnými nádory u starších jedinců, protože kombinovaná roční incidence klasických MPN byla hlášena jako 0,84, 1,03 a 0,47 na 100 000 v tomto pořadí pro PV, ET a PMF, ale s velkými rozdíly v míře prevalence uváděné v různé studie. 5letá relativní míra přežití je 84,8, 89,9 a 39 % u pacientů s PV, ET a PMF.

Tromboembolické komplikace představují hlavní příčinu morbidity a mortality u MPN, zejména u PV a ET. Mechanismy zvýšeného trombotického rizika u chronických myeloproliferativních novotvarů (MPN) nejsou zcela pochopeny.

Zvýšenou pravděpodobnost trombózy u těchto pacientů pomáhá vysvětlit několik patofyziologických mechanismů. Faktory, jako je aktivace leukocytů a krevních destiček vedoucí k tvorbě agregátů leukocytů a krevních destiček, aktivace koagulační kaskády mikročásticemi, vysoké hladiny zánětlivých cytokinů a endoteliální dysfunkce mají zásadní roli v trombóze u pacientů s MPN.

Přesná predikce trombotického rizika stále představuje výzvu a adekvátní prediktivní biomarkery nejsou k dispozici. Mechanismy, které jsou základem trombózy, zahrnují komplexní souhru mezi krevními buňkami, endotelem a koagulačním systémem. Na trombotické predispozici se podílí jak zvýšený krevní obraz, tak buněčná aktivace, která je způsobena hyperaktivací intracelulárních signálních drah a zvýšenou interakcí mezi krevními buňkami.

Mutace JAK2V617F je diagnostickým markerem pro MPN a také hraje důležitou roli v léčbě pacientů, protože inhibice proliferačních drah spojených s JAK2 má potenciál inhibovat buněčnou proliferaci u MPN. Tato mutace je přítomna u ~ 95 % pacientů s PV a 50 % pacientů s ET nebo PMF. Trombóza a hemostáza jsou hlavní komplikace, které ovlivňují očekávanou délku života pacientů s MPN.

Současné pokyny doporučují testování na mutace JAK2 u každého pacienta s podezřením na MPN. Mutace JAK2 vede k výrazným změnám v hematopoetických buňkách, které zvyšují pravděpodobnost tvorby trombu.

Riziko trombózy u PV i ET přesahuje 20 % a podstatná část pacientů má vazomotorické poruchy (např. bolesti hlavy, točení hlavy, akrální parestézie, erytromelalgie, atypická bolest na hrudi, oční poruchy, tinnitus) a v případě PV svědění.

Střední objem krevních destiček (MPV) je do značné míry považován za užitečný nepřímý marker aktivace krevních destiček. Větší krevní destičky jsou metabolicky a enzymaticky aktivnější a mají větší protrombotický potenciál. Zvýšený MPV je spojen s dalšími markery aktivity krevních destiček, včetně zvýšené agregace krevních destiček, zvýšené syntézy tromboxanu a uvolňování beta-tromboglobulinu a zvýšené exprese adhezních molekul.

Vysoce senzitivní CRP je zánětlivý marker, který může být užitečný k vyjádření stavu chronického zánětu, který je spojen se závažností onemocnění.

Kromě toho jsou zvýšené CRP a zvýšené LDH rizikové faktory pro přežití u pacientů s MPN.

Zvýšená γ-Glutamyl (γ-GT) transferáza je nezávislým rizikovým faktorem pro přítomnost splanchnické venózní trombózy (SVT) u MPN.

Asi 30 % cévních příhod u Ph-negativních pacientů s MPN jsou VTE, které se obecně projevují jako hluboká žilní trombóza dolních končetin nebo embolie plicní tepny. U Ph-negativní MPN se však VTE charakteristicky vyskytuje v neobvyklých místech, jako jsou splanchnické žíly, včetně jaterních žil (představujících Budd-Chiariho syndrom), portální a mezenterické žíly nebo méně často mozkové žíly nebo sinusy. U pacientů s MPN je prevalence CVT 3–7 % případů.

Je známo, že myeloproliferativní novotvary jsou protrombotická onemocnění (arteriální a žilní). U ET i PV se trombózy vyskytují častěji v arteriálních místech (mezi 64 a 75 % u PV a mezi 72 a 91 % u ET).

Mutace JAK2 může ovlivnit srdeční tepny a žíly u ET a PV, což má za následek trombózu, ischemii a další kardiovaskulární příhody. Signální dráha JAK/STAT hraje důležitou roli u srdečních chorob. Vysoký výskyt síňových arytmií u pacientů s ET nebo PV. Pacienti byli starší, kumulovali více kardiovaskulárních rizikových faktorů vyvolávajících více trombotických příhod hlavně v tepnách a měli vyšší incidenci úmrtí.

Důležitost compliance léčby byla nyní jasně prokázána u mnoha patologických stavů, protože špatná adherence má negativní dopad na klinický vývoj a nedodržování cytoredukční terapie bylo spojeno s významným snížením míry kompletní hematologické remise, ale žádná významná souvislost mezi trombózou nebo byla zjištěna smrt a nedodržování. To může souviset se skutečností, že trombóza je akutnější příhodou v závislosti na okamžitém hemostatickém stavu v době konstituce trombu, zatímco fenotypový vývoj chronických hematologických malignit může být spíše výsledkem dlouhodobého vývoje klonu, což odráží jeho vystavení terapeutickému tlaku.

Pacienti s MPN by se také měli vyhýbat faktorům, o kterých je známo, že zvyšují riziko VTE, včetně systémové hormonální terapie, jako jsou perorální antikoncepční pilulky a kouření, a optimalizovat kardiovaskulární rizikové faktory, včetně kontroly krevního tlaku, cukrovky a cholesterolu, aby se minimalizovala trombotická komplikace.