Czynniki ryzyka i predyktory zakrzepicy w nowotworach mieloproferacyjnych

Klasyczne przewlekłe nowotwory mieloproliferacyjne (MPN) z ujemnym wynikiem BCR-ABL to zaburzenia komórek macierzystych charakteryzujące się nieprawidłową proliferacją szpiku i zwiększoną liczbą krwinek i obejmują czerwienicę prawdziwą (PV), nadpłytkowość samoistną (ET) i pierwotne zwłóknienie szpiku (PMF).

Nowotwory mieloproliferacyjne (MPN) są częstymi nowotworami złośliwymi u osób w podeszłym wieku, ponieważ łączne roczne wskaźniki zachorowalności na klasyczne MPN wynosiły 0,84, 1,03 i 0,47 na 100 000 odpowiednio dla PV, ET i PMF, ale z dużą zmiennością częstości występowania zgłaszanych w różne studia. 5-letnie względne wskaźniki przeżycia wynoszą 84,8, 89,9 i 39% odpowiednio u pacjentów z PV, ET i PMF.

Powikłania zakrzepowo-zatorowe stanowią główną przyczynę chorobowości i śmiertelności w MPN, szczególnie w PV i ET. Mechanizmy leżące u podstaw zwiększonego ryzyka zakrzepowego w przewlekłych nowotworach mieloproliferacyjnych (MPN) nie są do końca poznane.

Kilka mechanizmów patofizjologicznych pomaga wyjaśnić zwiększone prawdopodobieństwo zakrzepicy u tych pacjentów. Czynniki takie jak aktywacja leukocytów i płytek prowadząca do tworzenia agregatów leukocyt-płytka, aktywacja kaskady krzepnięcia przez mikrocząsteczki, wysoki poziom cytokin zapalnych i dysfunkcja śródbłonka odgrywają kluczową rolę w zakrzepicy u pacjentów z MPN.

Dokładne przewidywanie ryzyka zakrzepowego nadal stanowi wyzwanie, a odpowiednie biomarkery prognostyczne nie są dostępne. Mechanizmy leżące u podstaw zakrzepicy obejmują złożone wzajemne oddziaływanie komórek krwi, śródbłonka i układu krzepnięcia. Zarówno zwiększona liczba krwinek, jak i aktywacja komórkowa, która jest spowodowana hiperaktywacją wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych i nasiloną interakcją między komórkami krwi, są zaangażowane w predyspozycję do zakrzepicy.

Mutacja JAK2V617F jest markerem diagnostycznym MPN i odgrywa również ważną rolę w leczeniu pacjentów, ponieważ hamowanie szlaków proliferacyjnych związanych z JAK2 może potencjalnie hamować proliferację komórek w MPN. Mutacja ta występuje u około 95% pacjentów z PV i 50% pacjentów z ET lub PMF. Zakrzepica i hemostaza to główne powikłania, które wpływają na oczekiwaną długość życia pacjentów z MPN.

Aktualne wytyczne zalecają badanie mutacji JAK2 u każdego pacjenta, u którego podejrzewa się MPN. Mutacja JAK2 prowadzi do wyraźnych zmian w komórkach krwiotwórczych, które zwiększają prawdopodobieństwo powstania skrzepliny.

Ryzyko zakrzepicy zarówno w PV, jak i ET przekracza 20%, a u znacznej części chorych występują zaburzenia naczynioruchowe (np. bóle głowy, zawroty głowy, parestezje akralne, erytromelalgia, nietypowy ból w klatce piersiowej, zaburzenia oczne, szum w uszach) oraz w przypadku PV świąd.

Średnia objętość płytek krwi (MPV) jest w dużej mierze uważana za użyteczny pośredni marker aktywacji płytek krwi. Większe płytki są bardziej aktywne metabolicznie i enzymatycznie oraz mają większy potencjał prozakrzepowy. Podwyższony MPV jest związany z innymi markerami aktywności płytek krwi, w tym zwiększoną agregacją płytek krwi, zwiększoną syntezą tromboksanu i uwalnianiem beta-tromboglobuliny oraz zwiększoną ekspresją cząsteczek adhezyjnych.

CRP o wysokiej czułości jest markerem stanu zapalnego, który może być przydatny do odzwierciedlenia stanu przewlekłego stanu zapalnego, który jest związany z ciężkością choroby.

Ponadto podwyższone CRP i podwyższona LDH są czynnikami ryzyka przeżycia u pacjentów z MPN.

Podwyższona aktywność transferazy γ-glutamylowej (γ-GT) jest niezależnym czynnikiem ryzyka wystąpienia zakrzepicy żył trzewnych (SVT) w MPN.

Około 30% zdarzeń naczyniowych u pacjentów z Ph-ujemnym MPN to ŻChZZ, która zazwyczaj objawia się zakrzepicą żył głębokich kończyn dolnych lub zatorowością tętnicy płucnej. Jednak w Ph-ujemnym MPN ŻChZZ występuje charakterystycznie w rzadkich lokalizacjach, takich jak żyły trzewne, w tym żyły wątrobowe (prezentujące zespół Budda-Chiariego), żyły wrotne i żyły krezkowe lub, rzadziej, żyły mózgowe lub zatoki. U pacjentów z MPN częstość występowania CVT wynosi 3–7% przypadków.

Wiadomo, że nowotwory mieloproliferacyjne są chorobami prozakrzepowymi (tętniczymi i żylnymi). Zarówno w przypadku ET, jak i PV zakrzepica występuje częściej w miejscach tętniczych (między 64 a 75% w przypadku PV i między 72 a 91% w przypadku ET).

Mutacja JAK2 może wpływać na tętnice i żyły serca w ET i PV, co powoduje zakrzepicę, niedokrwienie i inne zdarzenia sercowo-naczyniowe. Szlak sygnałowy JAK/STAT odgrywa ważną rolę w chorobach serca. Wysoka częstość występowania przedsionkowych zaburzeń rytmu wśród pacjentów z ET lub PV. Pacjenci byli starsi, kumulowali więcej czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, indukując więcej zdarzeń zakrzepowych, głównie w tętnicach, i mieli większą częstość zgonów.

Znaczenie przestrzegania zaleceń terapeutycznych zostało obecnie jasno określone w wielu stanach patologicznych, ponieważ słabe przestrzeganie zaleceń lekarskich ma negatywny wpływ na rozwój kliniczny, a nieprzestrzeganie zaleceń dotyczących leczenia cytoredukcyjnego wiązało się ze znacznym zmniejszeniem odsetka całkowitej remisji hematologicznej, ale nie stwierdzono istotnego związku między zakrzepicą lub stwierdzono zgon i nieprzyleganie. Może to być związane z faktem, że zakrzepica jest bardziej ostrym zdarzeniem, zależnym od natychmiastowego stanu hemostazy w czasie powstania skrzepliny, podczas gdy ewolucja fenotypowa przewlekłych nowotworów hematologicznych może być bardziej wynikiem długoterminowej ewolucji klonu, co odzwierciedla jego narażenie na presję terapeutyczną.

Pacjenci z MPN powinni również unikać czynników, o których wiadomo, że zwiększają ryzyko ŻChZZ, w tym ogólnoustrojowej terapii hormonalnej, takich jak doustne tabletki antykoncepcyjne i palenie tytoniu, oraz optymalizować czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym kontrolę ciśnienia krwi, cukrzycy i cholesterolu, w celu zminimalizowania ryzyka zakrzepicy. komplikacje.