Fatores de Risco e Preditores de Trombose em Neoplasias Mieloproliferativas

Neoplasias mieloproliferativas crônicas (MPN) clássicas negativas para BCR-ABL são distúrbios de células-tronco caracterizados por proliferação mielóide anormal e aumento da contagem de células sanguíneas e compreendem policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (ET) e mielofibrose primária (PMF).

Neoplasias mieloproliferativas (MPN) são malignidades comuns em indivíduos idosos, pois as taxas de incidência anuais combinadas de MPNs clássicas foram relatadas como 0,84, 1,03 e 0,47 por 100.000, respectivamente, para PV, ET e PMF, mas com uma ampla variação nas taxas de prevalência relatadas em estudos diferentes. As taxas de sobrevida relativa em 5 anos são 84,8, 89,9 e 39% para pacientes com PV, ET e PMF, respectivamente.

As complicações tromboembólicas representam uma das principais causas de morbidade e mortalidade em NMP, particularmente em PV e TE. Os mecanismos subjacentes ao aumento do risco trombótico nas neoplasias mieloproliferativas crônicas (NMP) não são totalmente compreendidos.

Vários mecanismos fisiopatológicos ajudam a explicar o aumento da probabilidade de trombose nesses pacientes. Fatores como ativação de leucócitos e plaquetas levando à formação de agregados leucócitos-plaquetas, ativação da cascata de coagulação por micropartículas, altos níveis de citocinas inflamatórias e disfunção endotelial têm papel crucial na trombose em pacientes com NMP.

A previsão precisa do risco trombótico ainda representa um desafio e biomarcadores preditivos adequados não estão disponíveis. Os mecanismos subjacentes à trombose envolvem uma interação complexa entre as células sanguíneas, o endotélio e o sistema de coagulação. Tanto o aumento da contagem sanguínea quanto a ativação celular, devido à hiperativação das vias de sinalização intracelular e ao aumento da interação entre as células sanguíneas, estão implicados na predisposição trombótica.

A mutação JAK2V617F é um marcador diagnóstico para MPN e também desempenha um papel importante no tratamento do paciente, uma vez que a inibição das vias proliferativas associadas a JAK2 tem o potencial de inibir a proliferação celular em MPNs. Esta mutação está presente em ~95% dos pacientes com PV e 50% dos pacientes com ET ou PMF. A trombose e a hemostasia são as principais complicações que afetam a expectativa de vida dos pacientes com NMP.

As diretrizes atuais recomendam o teste de mutações JAK2 em qualquer paciente com suspeita de ter um MPN. A mutação JAK2 leva a alterações distintas nas células hematopoiéticas que aumentam a probabilidade de formação de trombos.

O risco de trombose, tanto em PV quanto em TE, excede 20% e uma proporção substancial de pacientes apresenta distúrbios vasomotores (p. dores de cabeça, vertigens, parestesias acrais, eritromelalgia, dor torácica atípica, distúrbios oculares, zumbido) e em caso de PV, prurido.

O volume plaquetário médio (VPM) é amplamente considerado como um marcador indireto útil da ativação plaquetária. Plaquetas maiores são metabolicamente e enzimaticamente mais ativas e têm maior potencial pró-trombótico. O VPM elevado está associado a outros marcadores de atividade plaquetária, incluindo aumento da agregação plaquetária, aumento da síntese de tromboxano e liberação de beta-tromboglobulina e aumento da expressão de moléculas de adesão.

A PCR de alta sensibilidade é um marcador inflamatório que pode ser útil para refletir uma condição de inflamação crônica associada à gravidade da doença.

Além disso, PCR e LDH elevados são fatores de risco para a sobrevida em pacientes com NMP.

A γ-glutamil (γ-GT) transferase elevada é um fator de risco independente para a presença de trombose venosa esplâncnica (TVS) em NMP.

Cerca de 30% dos eventos vasculares em pacientes com MPN Ph-negativo são TEV, que geralmente se apresentam como trombose venosa profunda dos membros inferiores ou embolia da artéria pulmonar. No entanto, no NMP Ph-negativo, o TEV ocorre caracteristicamente em locais incomuns, como veias esplâncnicas, incluindo veias hepáticas (apresentando síndrome de Budd-Chiari), veias portais e mesentéricas ou, menos frequentemente, veias ou seios cerebrais. Em pacientes com NMP, a prevalência de TVC é de 3-7% dos casos.

As neoplasias mieloproliferativas são conhecidas por serem doenças pró-trombóticas (arteriais e venosas). Tanto para TE quanto para PV, as tromboses ocorrem mais frequentemente em sítios arteriais (entre 64 e 75% para PV e entre 72 e 91% para TE).

A mutação JAK2 pode afetar artérias e veias cardíacas em TE e PV, resultando em trombose, isquemia e outros eventos cardiovasculares. A via de sinalização JAK/STAT desempenha um papel importante nas doenças cardíacas. Alta incidência de arritmias atriais entre pacientes com TE ou PV. Os pacientes eram mais velhos, acumulavam mais fatores de risco cardiovascular induzindo mais eventos trombóticos principalmente nas artérias, e tinham maior incidência de óbito.

A importância da adesão ao tratamento está agora claramente estabelecida em muitas condições patológicas, uma vez que a má adesão tem um impacto negativo na evolução clínica e a não adesão à terapia citorredutora foi associada a uma redução significativa na taxa de remissão hematológica completa, mas sem associação significativa entre trombose ou óbito e não adesão. Isso pode estar relacionado ao fato de que a trombose é um evento mais agudo, dependendo do estado hemostático imediato no momento da constituição do trombo, enquanto a evolução fenotípica de malignidades hematológicas crônicas pode ser mais o resultado da evolução de longo prazo do clone, refletindo sua exposição à pressão terapêutica.

Pacientes com NMP também devem evitar fatores que sabidamente aumentam o risco de TEV, incluindo terapia hormonal sistêmica, como pílulas anticoncepcionais orais e tabagismo, e otimizar fatores de risco cardiovascular, incluindo controle da pressão arterial, diabetes e colesterol, a fim de minimizar trombose complicações.