Kliininen tutkimus potilaille, joilla on vaiheen IV lapsuuden munuaiskasvain, verrataan etuosan vinkristiiniä, aktinomysiini-D:tä ja doksorubisiinia (vakiovarsi) etuosan vinkristiiniin, karboplatiiniin ja etoposidiin (kokeellinen käsivarsi) (RANDOMET)

Nefroblastooma (Wilms-tuumori, WT) on yleisin lapsuuden munuaiskasvain, joka edustaa ± 6 % kaikista lapsuuden pahanlaatuisista kasvaimista. Diagnoosi vahvistetaan kliinisin ja radiologisin perustein. Metastaasseja näkyy tavanomaisessa kuvantamisessa vähintään 12 %:lla nefroblastoomapotilaista; kuitenkin noin 15 %:lla potilaista on kyhmyjä vain CT-skannauksessa. Hoito koostuu neoadjuvanttista (preoperatiivisesta) kemoterapiasta, nefrektomiasta ja riskiin perustuvasta adjuvanttikemoterapiasta ± sädehoito (RT) kylkeen ja/tai etäpesäkkeisiin. Todella paikallisten kasvainten kohdalla kokonaiseloonjäämisaste on > 85 % (korkean riskin histologia poissuljettu). Useita suuren riskin biologisia ominaisuuksia on tunnistettu: diffuusi anaplasia, 1q-kromosomin kasvu, heterotsygoottisuuden menetys 1p + 16q, blastien jäännöstilavuus.

Metastaattisen nefroblastooman tavallinen neoadjuvanttikemoterapia sisältää kolme lääkettä: vinkristiini, aktinomysiini-D ja doksorubisiini (VAD). Pitkäaikainen eloonjäämisaste on 82 % (1). Kaksi ongelmaa kuitenkin nousee esiin. Ensinnäkin doksorubisiinin ± samanaikainen RT:n käyttö saattaa liittyä sydämeen ja keuhkoihin (4–17 % kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta) (2) ja aktinomysiini-D:hen liittyy maksatoksisuus (3). Toiseksi potilaita, joilla on "vain CT-kyhmyjä", hoidetaan "paikallistetun taudin" mukaan. Niiden tulos on kuitenkin huonompi kuin todella "paikallistetun taudin" (4-6).

Karboplatiinin ja etoposidin teho on tunnettu pitkään; näitä lääkkeitä käytetään toisen linjan hoitona tai suuren riskin histologisessa nefroblastoomassa. Siksi on suunniteltu vaihtoehtoinen kemoterapia, joka yhdistää lääkkeet, jotka on osoitettu erittäin tehokkaiksi nefroblastoomassa, eli vinkristiini, karboplatiini ja etoposidi (VCE). VCE:tä on käytetty muiden lasten pahanlaatuisten kasvainten hoitoon. Metastaattisen nefroblastooman osalta siirtymisen VAD:sta VCE:hen ja siihen liittyvän aktinomysiini-D:n ja doksorubisiinin vähenemisen odotetaan vähentävän kemoterapiaan liittyvää pitkäaikaista toksisuutta. Lisäksi VCE voisi mahdollisesti vähentää potilaiden määrää, jotka tarvitsevat keuhko-RT:tä. Lopuksi VCE:llä voi olla edullinen vaikutus kasvaimen suuren riskin biologisiin ominaisuuksiin.

Ranskalaisia ​​nefroblastoomapotilaita on hoidettu yli 40 vuoden ajan SIOP-protokollan mukaisesti yhteistyössä SIOP-munuaiskasvainten tutkimusryhmän (SIOP-RTSG) kanssa. Tämä ryhmä on suunnitellut kansainvälisen satunnaistetun vaiheen III kliinisen tutkimuksen VCE:n ja VAD:n arvioimiseksi potilailla, joilla on metastaattisia munuaiskaumoreita (>>> 90 %:lla nefroblastooma), jotta pitkäaikaismyrkyllisyys voidaan vähentää ja ainakin säilyttää, ellei parantaa. , hoidon tehoa. Lisäksi "vain TT" kyhmyjen ja niiden riittävän hoidon ongelma on ratkaistava. Aiemmissa protokollissa hoitostrategia perustui keuhkojen etäpesäkkeiden (~ 90 % kaikista etäpesäkkeistä) diagnosointiin tavanomaisella keuhkoröntgenkuvauksella. Central Radiological Review (CRR) suunnitellaan alustavaksi vaiheeksi TT ± MRI:llä, koska sen odotetaan havaitsevan tarkemmin potilaat, joilla on metastaattinen sairaus, mukaan lukien potilaat, joilla on "vain TT" kyhmyjä. Lisäksi CRR otetaan käyttöön reaaliaikaista vastearviointia varten hoidon aikana, jotta voidaan luotettavasti määrittää, ketkä tarvitsevat keuhko-RT:tä ja mitkä postoperatiivista kemoterapiaa.

Siksi kokeen tärkeimmät tavoitteet ovat:

• Tutustu neoadjuvantti-VCE-kemoterapian (kokeellinen haara) non-inferioriteettiin (tehokkuuteen) verrattuna VAD:n standardiryhmään.
• Tee keskusradiologinen tarkistus (CRR) diagnoosin yhteydessä ja neoadjuvanttikemoterapian jälkeen, jotta kullekin potilaalle voidaan määrittää tarkemmin sopiva hoito.

RCT:n ensisijainen tavoite on tutkia metastaattisen täydellisen vasteen määrää (MetCR, mukaan lukien erittäin hyvä osittainen vaste (VGPR)) neoadjuvantilla 6 viikon VAD:lla verrattuna neoadjuvantiseen VCE:hen vaiheen IV munuaiskaumoreissa käyttämällä CRR:ää. Useat kansainväliset tutkimukset ovat osoittaneet, että MetCR on hyvä korvikepäätepiste selviytymiselle.

Leikkauksen jälkeinen hoito, toissijaiset tavoitteet sekä aiottu metodologia selvitetään tutkimusprojektissa.

Potilaiden kokonaismäärä on 406 potilasta koko vaiheen III tutkimuksessa, joka on käynnissä 12 suurimmassa SIOP-maassa (enintään 110 potilasta Ranskassa).

Kokeen odotettu kesto on 5 vuotta kertyvällä + 2 vuoden seurannalla (pitkäaikaisen toksisuuden 10 vuoden kokonaisseuranta on riippumattomasti rahoitettu apututkimus. Tätä kestoa tarvitaan sydäntoksisuuden luotettavaan arviointiin).

Tämänhetkisen tutkimuksen tulosten pitäisi olla hyödyllisiä tulevissa protokollissa kaikkien potilaiden, joilla on nefroblastooma (metastaattinen, mutta myös paikallinen ja kahdenvälinen), hoitoon.

Tämän RCT:n tulokset ovat koko kansainvälisen lasten onkologian yhteisön ja tulevien potilaiden arvoisia kaikkialla maailmassa, ja niistä tiedotetaan tieteellisissä kongresseissa ja korkean tason vertaisarvioiduissa aikakauslehdissä.