Клинические испытания для пациентов с детской опухолью почки IV стадии, сравнивающие винкристин, актиномицин-D и доксорубицин (стандартная группа) с винкристином, карбоплатином и этопозидом (экспериментальная группа) (RANDOMET)

Нефробластома (опухоль Вильмса, WT) является наиболее распространенной опухолью почек у детей, составляющей ± 6% всех злокачественных новообразований у детей. Диагноз устанавливают на основании клинических и рентгенологических данных. Метастазы видны при обычной визуализации по крайней мере у 12% пациентов с нефробластомой; однако еще примерно у 15% пациентов узлы обнаруживаются только на КТ. Лечение состоит из неоадъювантной (предоперационной) химиотерапии, нефрэктомии и адъювантной химиотерапии с учетом риска ± лучевая терапия (ЛТ) на бок и/или метастазы. Для истинно локализованных опухолей общая выживаемость составляет > 85% (исключая гистологию высокого риска). Выявлено несколько биологических характеристик высокого риска: диффузная анаплазия, увеличение хромосомы 1q, потеря гетерозиготности 1p+16q, остаточный объем бластемы.

При метастатической нефробластоме стандартная неоадъювантная химиотерапия включает 3 препарата: винкристин, актиномицин-D и доксорубицин (VAD). Долгосрочная выживаемость составляет 82% (1). Однако возникают две проблемы. Во-первых, применение доксорубицина в сочетании с лучевой терапией может быть связано с сердечными и легочными последствиями (4-17% застойной сердечной недостаточности) (2), а актиномицин-D связан с печеночной токсичностью (3). Во-вторых, пациентов с узлами «только для КТ» лечат в соответствии с «локализованным заболеванием». Однако их исход хуже, чем при истинно «локализованном заболевании» (4–6).

Эффективность карбоплатина и этопозида известна давно; эти препараты используются в качестве терапии второй линии или при гистологическом исследовании нефробластомы высокого риска. Поэтому была разработана альтернативная химиотерапия, сочетающая препараты, показавшие высокую эффективность при нефробластоме, то есть винкристин, карбоплатин и этопозид (VCE). VCE был использован для лечения других педиатрических злокачественных новообразований. Ожидается, что при метастатической нефробластоме переход с VAD на VCE и связанное с этим сокращение актиномицина-D и доксорубицина снизят долговременную токсичность, связанную с химиотерапией. Кроме того, VCE потенциально может снизить частоту пациентов, нуждающихся в легочной лучевой терапии. Наконец, VCE может оказывать благотворное влияние на биологические характеристики опухоли высокого риска.

Французские пациенты с нефробластомой лечились более 40 лет в соответствии с протоколами SIOP, сотрудничающими с SIOP Renal Tumor Study Group (SIOP-RTSG). Эта группа разработала международное рандомизированное клиническое исследование III фазы для оценки ВХЭ по сравнению с ДВА у пациентов с метастатическими опухолями почек (> 90% с нефробластомой), чтобы уменьшить долгосрочную токсичность, по крайней мере, сохранив, если не улучшая , эффективность лечения. Кроме того, необходимо решить вопрос о узлах «только для КТ» и их адекватном лечении. В предыдущих протоколах стратегия лечения основывалась на диагностике легочных метастазов (~90% всех метастазов) с помощью обычной рентгенографии легких. Центральный рентгенологический обзор (CRR) планируется для начальной стадии с использованием КТ ± МРТ, так как ожидается, что он позволит более точно выявить пациентов с метастатическим заболеванием, включая пациентов с узлами «только для КТ». Кроме того, CRR будет настроен для оценки ответа в режиме реального времени во время лечения, чтобы надежно определить, кому требуется ЛТ легких и какая послеоперационная химиотерапия.

Таким образом, основными задачами испытаний являются:

• Изучите не меньшую эффективность (эффективность) неоадъювантной химиотерапии VCE (экспериментальная группа) по сравнению со стандартной группой с VAD.
• Проведите центральный рентгенологический обзор (CRR) при постановке диагноза и после неоадъювантной химиотерапии, чтобы более точно определить подходящее лечение для каждого пациента.

Основная цель РКИ — изучить частоту полного метастатического ответа (MetCR, включая очень хороший частичный ответ (VGPR)) неоадъювантной 6-недельной VAD по сравнению с неоадъювантной VCE при опухолях почки IV стадии с использованием CRR. Несколько международных исследований показали, что MetCR является хорошей суррогатной конечной точкой выживания.

Послеоперационное лечение, второстепенные цели, а также предполагаемая методология подробно описаны в исследовательском проекте.

Общее количество пациентов составляет 406 пациентов для всего исследования фазы III, проводимого в 12 основных странах SIOP (максимум 110 пациентов во Франции).

Ожидаемая продолжительность исследования составляет 5 лет для накопления + 2 года последующего наблюдения (общий 10-летний период наблюдения за долгосрочной токсичностью будет дополнительным исследованием, финансируемым независимо). Эта продолжительность необходима для надежной оценки сердечной токсичности).

Результаты текущего исследования должны быть полезны для будущих протоколов лечения всех пациентов с нефробластомой (метастатической, а также локализованной и двусторонней).

Результаты этого РКИ будут достойны всего международного сообщества педиатрической онкологии и будущих пациентов во всем мире и будут представлены на научных конгрессах и в рецензируемых журналах высокого уровня.