Klinisk afprøvning for patienter med en trin IV nyretumor i barndommen, der sammenligner forhåndsvincristin, actinomycin-D og doxorubicin (standardarm) med forhåndsvincristin, carboplatin og etoposid (eksperimentel arm) (RANDOMET)

Nephroblastoma (Wilms tumor, WT) er den mest almindelige nyretumor i barndommen, der repræsenterer ± 6% af alle maligniteter i barndommen. Diagnosen stilles på kliniske og radiologiske grunde. Metastaser er synlige på konventionel billeddannelse hos mindst 12 % af nefroblastompatienter; dog har yderligere ~15 % af patienterne kun knuder på CT-scanning. Behandlingen består af neoadjuverende (præoperativ) kemoterapi, nefrektomi og risikobaseret adjuverende kemoterapi ± strålebehandling (RT) til flanken og/eller metastaser. For virkelig lokaliserede tumorer er den samlede overlevelse > 85 % (højrisiko histologi udelukket). Adskillige højrisiko biologiske karakteristika er blevet identificeret: diffus anaplasi, forstærkning af 1q kromosom, tab af heterozygositet 1p + 16q, blastemalt restvolumen.

Til metastatisk nefroblastom omfatter standard neo-adjuverende kemoterapi 3 lægemidler: vincristin, actinomycin-D og doxorubicin (VAD). Langtidsoverlevelsen er 82 % (1). Der opstår dog to problemer. For det første kan brugen af ​​doxorubicin ± samtidig RT være forbundet med hjerte- og pulmonale følgesygdomme (4-17 % af kongestiv hjerteinsufficiens) (2), og actinomycin-D er forbundet med hepatisk toksicitet (3). For det andet behandles patienter med "kun CT" knuder i henhold til "lokaliseret sygdom". Deres udfald er imidlertid dårligere end for virkelig "lokaliseret sygdom" (4-6).

Effekten af ​​carboplatin og etoposid er kendt i lang tid; disse lægemidler bruges som andenlinjebehandling eller til højrisiko histologisk nefroblastom. Derfor er der designet en alternativ kemoterapi, der kombinerer lægemidler, der er vist som yderst effektive ved nefroblastom, dvs. Vincristin, Carboplatin og Etoposide (VCE). VCE er blevet brugt til behandling af andre pædiatriske maligniteter. For metastatisk nefroblastom forventes skiftet fra VAD til VCE og den tilhørende reduktion af actinomycin-D og doxorubicin at reducere den kemoterapi-relaterede langtidstoksicitet. Derudover kan VCE potentielt reducere antallet af patienter, der har behov for pulmonal RT. Endelig kan VCE have en gavnlig effekt på tumorhøjrisiko biologiske karakteristika.

Franske patienter med nefroblastom er blevet behandlet i > 40 år i henhold til SIOP-protokoller, der samarbejder i SIOP Renal Tumor Study Group (SIOP-RTSG). Denne gruppe har designet et internationalt randomiseret fase III klinisk forsøg til evaluering af VCE versus VAD hos patienter med metastaserende nyretumorer (>> 90 % med nefroblastom), for at mindske den langsigtede toksicitet og i det mindste bevare, hvis ikke forbedres , behandlingseffektiviteten. Derudover skal problemet med "kun CT" knuder og deres passende behandling løses. I tidligere protokoller var behandlingsstrategien baseret på diagnosticering af lungemetastaser (~90% af alle metastaser) ved konventionel pulmonal røntgen. Central Radiological Review (CRR) er planlagt til den indledende stadieinddeling ved hjælp af CT ± MR, da det forventes mere præcist at påvise patienter med metastatisk sygdom, herunder patienter med "kun CT" knuder. Derudover vil CRR blive sat op til real-time respons vurdering under behandlingen, for pålideligt at afgøre, hvem der har behov for pulmonal RT og hvilken postoperativ kemoterapi.

Derfor er de vigtigste forsøgsmål:

• Udforsk non-inferioriteten (effektiviteten) af neoadjuverende VCE-kemoterapi (eksperimentel arm) sammenlignet med standardarmen med VAD.
• Give central radiologisk gennemgang (CRR) ved diagnose og efter neoadjuverende kemoterapi for mere præcist at bestemme den passende behandling for hver patient.

Det primære formål med RCT er at undersøge den metastatiske fuldstændige responsrate (MetCR, inklusive meget god partiel respons (VGPR)) af neoadjuverende 6 ugers VAD sammenlignet med neoadjuverende VCE i stadium IV nyretumorer ved brug af CRR. Adskillige internationale undersøgelser har vist, at MetCR er et godt surrogat-endepunkt for overlevelse.

Den postoperative behandling, sekundære mål samt den tilsigtede metodik er detaljeret beskrevet i forskningsprojektet.

Det samlede antal patienter er 406 patienter for hele fase III-studiet, der kører i de 12 store SIOP-lande (max 110 patienter i Frankrig).

Den forventede forsøgsvarighed er 5 år for periodisering + 2 års opfølgning (den samlede 10-års opfølgning for langtidstoksicitet vil være et uafhængigt finansieret hjælpestudie. Denne varighed er nødvendig for en pålidelig evaluering af hjertetoksiciteten).

Resultaterne af det nuværende forsøg skulle være nyttige for de fremtidige protokoller til behandling af alle patienter med nefroblastom (metastatisk, men også lokaliseret og bilateralt).

Resultaterne af denne RCT vil være værdige for hele det internationale pædiatriske onkologiske samfund og fremtidige patienter i hele verden og vil blive kommunikeret i videnskabelige kongresser og peer-reviewede tidsskrifter på højt niveau.