Klinische Studie für Patienten mit einem Nierentumor im Kindesalter im Stadium IV zum Vergleich von Upfront Vincristin, Actinomycin-D und Doxorubicin (Standardarm) mit Upfront Vincristin, Carboplatin und Etoposid (experimenteller Arm) (RANDOMET)

Das Nephroblastom (Wilms-Tumor, WT) ist der häufigste Nierentumor im Kindesalter und macht ± 6 % aller malignen Erkrankungen im Kindesalter aus. Die Diagnose wird klinisch und radiologisch gestellt. Bei mindestens 12 % der Nephroblastom-Patienten sind Metastasen in der konventionellen Bildgebung sichtbar; jedoch haben weitere ~15 % der Patienten Knötchen nur im CT-Scan. Die Behandlung besteht aus neoadjuvanter (präoperativer) Chemotherapie, Nephrektomie und risikobasierter adjuvanter Chemotherapie ± Strahlentherapie (RT) der Flanke und/oder Metastasen. Bei wirklich lokalisierten Tumoren beträgt das Gesamtüberleben > 85 % (Hochrisiko-Histologie ausgeschlossen). Mehrere biologische Merkmale mit hohem Risiko wurden identifiziert: diffuse Anaplasie, Gewinn von 1q-Chromosom, Verlust der Heterozygotie 1p + 16q, blastemales Restvolumen.

Bei metastasiertem Nephroblastom umfasst die neoadjuvante Standard-Chemotherapie 3 Medikamente: Vincristin, Actinomycin-D und Doxorubicin (VAD). Das Langzeitüberleben beträgt 82 % (1). Es ergeben sich jedoch zwei Probleme. Erstens könnte die Anwendung von Doxorubicin ± gleichzeitiger RT mit kardialen und pulmonalen Folgen verbunden sein (4-17 % der dekompensierten Herzinsuffizienz) (2), und Actinomycin-D ist mit hepatischer Toxizität verbunden (3). Zweitens werden Patienten mit „Nur-CT“-Knötchen gemäß „lokalisierter Erkrankung“ behandelt. Ihr Ergebnis ist jedoch schlechter als das einer wirklich „lokalisierten Erkrankung“ (4-6).

Die Wirksamkeit von Carboplatin und Etoposid ist seit langem bekannt; Diese Medikamente werden als Zweitlinienbehandlung oder für Histologie-Nephroblastome mit hohem Risiko eingesetzt. Daher wurde eine alternative Chemotherapie entwickelt, die Arzneimittel kombiniert, die sich als hochwirksam bei Nephroblastom erwiesen haben, d. h. Vincristin, Carboplatin und Etoposid (VCE). VCE wurde zur Behandlung anderer pädiatrischer Malignome eingesetzt. Beim metastasierten Nephroblastom wird erwartet, dass die Umstellung von VAD auf VCE und die damit verbundene Reduktion von Actinomycin-D und Doxorubicin die chemotherapiebedingte Langzeittoxizität verringern. Darüber hinaus könnte VCE möglicherweise die Rate der Patienten verringern, die eine pulmonale RT benötigen. Schließlich kann VCE eine vorteilhafte Wirkung auf die biologischen Hochrisiko-Eigenschaften von Tumoren haben.

Französische Patienten mit Nephroblastom werden seit > 40 Jahren gemäß den SIOP-Protokollen behandelt, die in der SIOP-Renaltumor-Studiengruppe (SIOP-RTSG) zusammenarbeiten. Diese Gruppe hat eine internationale randomisierte klinische Phase-III-Studie zur Bewertung von VCE versus VAD bei Patienten mit metastasierenden Nierentumoren (>> 90 % mit Nephroblastom) entwickelt, um die Langzeittoxizität zu verringern und gleichzeitig zumindest zu erhalten, wenn nicht sogar zu verbessern , die Wirksamkeit der Behandlung. Darüber hinaus muss das Problem der „Nur-CT“-Knötchen und deren adäquate Behandlung gelöst werden. In früheren Protokollen basierte die Behandlungsstrategie auf der Diagnose von Lungenmetastasen (~90 % aller Metastasen) durch konventionelles Lungenröntgen. Eine zentrale radiologische Überprüfung (CRR) ist für das anfängliche Staging mittels CT ± MRT geplant, da erwartet wird, dass Patienten mit metastasierter Erkrankung, einschließlich Patienten mit „nur CT“-Knötchen, genauer erkannt werden. Darüber hinaus wird CRR für die Bewertung des Ansprechens in Echtzeit während der Behandlung eingerichtet, um zuverlässig zu bestimmen, wer eine pulmonale RT und welche postoperative Chemotherapie benötigt.

Daher sind die wichtigsten Versuchsziele:

• Untersuchen Sie die Nichtunterlegenheit (Wirksamkeit) der neoadjuvanten VCE-Chemotherapie (experimenteller Arm) im Vergleich zum Standardarm mit VAD.
• Bereitstellung einer zentralen radiologischen Überprüfung (CRR) bei der Diagnose und nach neoadjuvanter Chemotherapie, um die geeignete Behandlung für jeden Patienten genauer zu bestimmen.

Das primäre Ziel der RCT ist die Untersuchung der metastasierten vollständigen Ansprechrate (MetCR, einschließlich sehr guter partieller Remission (VGPR)) von neoadjuvanter 6-wöchiger VAD im Vergleich zu neoadjuvanter VCE bei Nierentumoren im Stadium IV unter Verwendung von CRR. Mehrere internationale Studien haben gezeigt, dass MetCR ein guter Surrogat-Endpunkt für das Überleben ist.

Die postoperative Behandlung, sekundäre Ziele sowie die beabsichtigte Methodik werden im Forschungsprojekt detailliert beschrieben.

Die Gesamtzahl der Patienten beträgt 406 Patienten für die gesamte Phase-III-Studie, die in den 12 wichtigsten SIOP-Ländern läuft (maximal 110 Patienten in Frankreich).

Die erwartete Studiendauer beträgt 5 Jahre für die Ansammlung + 2 Jahre Nachbeobachtung (die gesamte 10-Jahres-Nachbeobachtung für Langzeittoxizität wird eine unabhängig finanzierte Zusatzstudie sein. Diese Dauer wird für eine zuverlässige Beurteilung der Kardiotoxizität benötigt).

Die Ergebnisse der aktuellen Studie sollten für die zukünftigen Protokolle zur Behandlung aller Patienten mit Nephroblastom (metastasiert, aber auch lokalisiert und bilateral) nützlich sein.

Die Ergebnisse dieser RCT werden für die gesamte internationale Gemeinschaft der pädiatrischen Onkologie und zukünftige Patienten auf der ganzen Welt von Wert sein und auf wissenschaftlichen Kongressen und hochkarätigen Fachzeitschriften kommuniziert werden.