Klinisk utprøving for pasienter med stadium IV barndomsnyretumor, som sammenligner forhåndsvinkristin, aktinomycin-D og doksorubicin (standardarm) med forhåndsvinkristin, karboplatin og etoposid (eksperimentell arm) (RANDOMET)

Nephroblastoma (Wilms tumor, WT) er den vanligste nyresvulsten i barndommen som representerer ± 6 % av alle maligniteter i barndommen. Diagnosen stilles på klinisk og radiologisk grunnlag. Metastaser er synlige på konvensjonell bildediagnostikk hos minst 12 % av nefroblastompasientene; Imidlertid har ytterligere ~15 % av pasientene kun knuter på CT-skanning. Behandlingen består av neoadjuvant (preoperativ) kjemoterapi, nefrektomi og risikobasert adjuvant kjemoterapi ± strålebehandling (RT) til flanken og/eller metastaser. For virkelig lokaliserte svulster er total overlevelse > 85 % (høyrisiko histologi ekskludert). Flere biologiske egenskaper med høy risiko er identifisert: diffus anaplasi, økning av 1q-kromosom, tap av heterozygositet 1p + 16q, blastemalt restvolum.

For metastatisk nefroblastom inkluderer standard neo-adjuvant kjemoterapi 3 legemidler: vinkristin, actinomycin-D og doksorubicin (VAD). Langtidsoverlevelsen er 82 % (1). Det oppstår imidlertid to problemer. For det første kan bruk av doksorubicin ± samtidig RT være assosiert med hjerte- og lungefølger (4-17 % av kongestiv hjertesvikt) (2), og actinomycin-D er assosiert med levertoksisitet (3). For det andre behandles pasienter med "bare CT" knuter i henhold til "lokalisert sykdom". Imidlertid er utfallet deres dårligere enn det for virkelig "lokalisert sykdom" (4-6).

Effekten av karboplatin og etoposid er kjent i lang tid; disse medikamentene brukes som andrelinjebehandling eller for høyrisiko histologisk nefroblastom. Derfor er det utviklet en alternativ kjemoterapi som kombinerer legemidler som er vist som svært effektive ved nefroblastom, dvs. Vincristine, Carboplatin og Etoposide (VCE). VCE har blitt brukt til behandling av andre pediatriske maligniteter. For metastatisk nefroblastom forventes overgangen fra VAD til VCE og den tilhørende reduksjonen av actinomycin-D og doksorubicin å redusere den kjemoterapirelaterte langtidstoksisiteten. I tillegg kan VCE potensielt redusere frekvensen av pasienter som trenger pulmonal RT. Til slutt kan VCE ha en gunstig effekt på svulst høyrisiko biologiske egenskaper.

Franske pasienter med nefroblastom har blitt behandlet i > 40 år i henhold til SIOP-protokoller som samarbeider i SIOP Renal Tumor Study Group (SIOP-RTSG). Denne gruppen har designet en internasjonal randomisert fase III klinisk studie for evaluering av VCE versus VAD hos pasienter med metastatiske nyretumorer (>>90 % som har nefroblastom), for å redusere langtidstoksisiteten samtidig som den i det minste bevare, om ikke forbedret , behandlingseffekten. I tillegg må problemet med "bare CT" knuter og deres adekvate behandling løses. I tidligere protokoller var behandlingsstrategien basert på diagnostisering av lungemetastaser (~90 % av alle metastaser) ved konvensjonell lungerøntgen. Central Radiological Review (CRR) er planlagt for den innledende stadiene ved bruk av CT ± MR, da det forventes å mer nøyaktig oppdage pasienter med metastatisk sykdom, inkludert pasienter med "bare CT" knuter. I tillegg vil det bli satt opp CRR for sanntidsresponsvurdering under behandling, for på en pålitelig måte å fastslå hvem som trenger lunge-RT og hvilken postoperativ kjemoterapi.

Derfor er de viktigste prøvemålene:

• Utforsk non-inferioriteten (effektiviteten) av neoadjuvant VCE-kjemoterapi (eksperimentell arm) sammenlignet med standardarmen med VAD.
• Gi sentral radiologisk gjennomgang (CRR) ved diagnose og etter neoadjuvant kjemoterapi for mer presist å bestemme riktig behandling for hver pasient.

Hovedmålet med RCT er å undersøke den metastatiske fullstendige responsraten (MetCR, inkludert svært god partiell respons (VGPR)) av neoadjuvant 6 uker med VAD sammenlignet med neoadjuvant VCE i stadium IV nyretumorer ved bruk av CRR. Flere internasjonale studier har vist at MetCR er et godt surrogatendepunkt for overlevelse.

Den postoperative behandlingen, sekundære mål samt tiltenkt metodikk er detaljert i forskningsprosjektet.

Det totale antallet pasienter er 406 pasienter for hele fase III-studien i de 12 store SIOP-landene (maks. 110 pasienter i Frankrike).

Forventet forsøksvarighet er 5 år for opptjening + 2 års oppfølging (den samlede 10-års oppfølgingen for langtidstoksisitet vil være en uavhengig finansiert tilleggsstudie. Denne varigheten er nødvendig for en pålitelig evaluering av hjertetoksisiteten).

Resultatene av den nåværende studien bør være nyttige for fremtidige protokoller for behandling av alle pasienter med nefroblastom (metastatisk, men også lokalisert og bilateralt).

Resultatene av denne RCT vil være verdig for hele det internasjonale pediatriske onkologimiljøet og fremtidige pasienter over hele verden og vil bli formidlet i vitenskapelige kongresser og fagfellevurderte tidsskrifter på høyt nivå.