Essai clinique pour des patients atteints d'une tumeur rénale infantile de stade IV, comparant la vincristine, l'actinomycine-D et la doxorubicine (bras standard) avec la vincristine, le carboplatine et l'étoposide (bras expérimental) (RANDOMET)

Le néphroblastome (tumeur de Wilms, WT) est la tumeur rénale la plus fréquente de l'enfance représentant ± 6% de toutes les tumeurs malignes de l'enfance. Le diagnostic est établi sur des bases cliniques et radiologiques. Les métastases sont visibles en imagerie conventionnelle chez au moins 12 % des patients atteints de néphroblastome ; cependant, environ 15 % des patients supplémentaires ont des nodules au scanner uniquement. Le traitement consiste en une chimiothérapie néoadjuvante (préopératoire), une néphrectomie et une chimiothérapie adjuvante basée sur le risque ± radiothérapie (RT) du flanc et/ou des métastases. Pour les tumeurs vraiment localisées, la survie globale est > 85 % (histologie à haut risque exclue). Plusieurs caractéristiques biologiques à haut risque ont été identifiées : anaplasie diffuse, gain de chromosome 1q, perte d'hétérozygotie 1p + 16q, volume résiduel blastémique.

Pour le néphroblastome métastatique, la chimiothérapie néo-adjuvante standard comprend 3 médicaments : la vincristine, l'actinomycine-D et la doxorubicine (VAD). La survie à long terme est de 82 % (1). Cependant, deux problèmes se posent. Premièrement, l'utilisation de doxorubicine ± RT concomitante pourrait être associée à des séquelles cardiaques et pulmonaires (4-17 % des insuffisances cardiaques congestives) (2), et l'actinomycine-D est associée à une toxicité hépatique (3). Deuxièmement, les patients présentant des nodules "seulement CT" sont traités selon la "maladie localisée". Cependant, leurs résultats sont moins bons que ceux d'une véritable "maladie localisée" (4-6).

L'efficacité du carboplatine et de l'étoposide est connue depuis longtemps ; ces médicaments sont utilisés en deuxième intention ou dans les néphroblastomes histologiques à haut risque. Par conséquent, une chimiothérapie alternative a été conçue qui combine des médicaments qui se sont révélés très efficaces dans le néphroblastome, c'est-à-dire la vincristine, le carboplatine et l'étoposide (VCE). Le VCE a été utilisé pour le traitement d'autres tumeurs malignes pédiatriques. Pour le néphroblastome métastatique, le passage de VAD à VCE et la réduction associée de l'actinomycine-D et de la doxorubicine devraient réduire la toxicité à long terme liée à la chimiothérapie. De plus, VCE pourrait potentiellement diminuer le taux de patients nécessitant une RT pulmonaire. Enfin, le VCE peut avoir un effet bénéfique sur les caractéristiques biologiques à haut risque des tumeurs.

Les patients français atteints de néphroblastome sont traités depuis > 40 ans selon les protocoles SIOP en collaboration avec le SIOP Renal Tumor Study Group (SIOP-RTSG). Ce groupe a conçu un essai clinique international randomisé de phase III pour l'évaluation de VCE versus VAD chez des patients atteints de tumeurs rénales métastatiques (>> 90% ayant un néphroblastome), afin de diminuer la toxicité à long terme tout en préservant, sinon en améliorant , l'efficacité du traitement. En outre, la question des nodules "seulement CT" et de leur traitement adéquat doit être résolue. Dans les protocoles précédents, la stratégie de traitement était basée sur le diagnostic des métastases pulmonaires (~ 90 % de toutes les métastases) par radiographie pulmonaire conventionnelle. L'examen radiologique central (CRR) est prévu pour la stadification initiale à l'aide de la tomodensitométrie ± IRM, car il devrait détecter plus précisément les patients atteints d'une maladie métastatique, y compris les patients présentant des nodules "seulement CT". De plus, le CRR sera mis en place pour l'évaluation de la réponse en temps réel pendant le traitement, afin de déterminer de manière fiable qui a besoin d'une RT pulmonaire et quelle chimiothérapie postopératoire.

Par conséquent, les principaux objectifs de l'essai sont :

• Explorer la non-infériorité (efficacité) de la chimiothérapie VCE néoadjuvante (bras expérimental) par rapport au bras standard avec VAD.
• Réaliser une revue radiologique centrale (CRR) au diagnostic et après chimiothérapie néoadjuvante afin de déterminer plus précisément le traitement adapté à chaque patient.

L'objectif principal de l'ECR est d'étudier le taux de réponse métastatique complète (MetCR, y compris une très bonne réponse partielle (VGPR)) de la VAD néoadjuvante de 6 semaines par rapport à la VCE néoadjuvante dans les tumeurs rénales de stade IV utilisant la CRR. Plusieurs études internationales ont montré que MetCR est un bon critère de substitution pour la survie.

Le traitement postopératoire, les objectifs secondaires ainsi que la méthodologie envisagée sont détaillés dans le projet de recherche.

Le nombre total de patients est de 406 patients pour l'ensemble de l'essai de phase III se déroulant dans les 12 pays majeurs du SIOP (max 110 patients en France).

La durée prévue de l'essai est de 5 ans pour le cumul + 2 ans de suivi (le suivi global de 10 ans pour la toxicité à long terme sera une étude auxiliaire financée de manière indépendante. Cette durée est nécessaire pour une évaluation fiable de la toxicité cardiaque).

Les résultats de l'essai en cours devraient être utiles pour les futurs protocoles de traitement de tous les patients atteints de néphroblastome (métastatique mais aussi localisé et bilatéral).

Les résultats de cet ECR seront utiles à l'ensemble de la communauté internationale de l'oncologie pédiatrique et aux futurs patients à travers le monde et seront communiqués dans des congrès scientifiques et des revues à comité de lecture de haut niveau.