Badanie kliniczne z udziałem pacjentów z guzem nerki w stadium IV wieku dziecięcego, porównujące wstępną winkrystynę, aktynomycynę-D i doksorubicynę (grupa standardowa) z wstępną winkrystyną, karboplatyną i etopozydem (grupa eksperymentalna) (RANDOMET)

Nephroblastoma (guz Wilmsa, WT) jest najczęstszym nowotworem nerki wieku dziecięcego, stanowiącym ± 6% wszystkich nowotworów złośliwych wieku dziecięcego. Rozpoznanie stawia się na podstawie klinicznej i radiologicznej. Przerzuty są widoczne w konwencjonalnym obrazowaniu u co najmniej 12% pacjentów z nephroblastoma; jednak dodatkowe ~ 15% pacjentów ma guzki tylko w tomografii komputerowej. Leczenie obejmuje neoadjuwantową (przedoperacyjną) chemioterapię, nefrektomię i chemioterapię adjuwantową opartą na ryzyku ± radioterapię (RT) w bok i/lub przerzuty. W przypadku naprawdę zlokalizowanych guzów całkowite przeżycie wynosi > 85% (wyłączając histologię wysokiego ryzyka). Zidentyfikowano kilka cech biologicznych wysokiego ryzyka: rozlana anaplazja, przyrost chromosomu 1q, utrata heterozygotyczności 1p + 16q, resztkowa objętość blastemu.

W przypadku nephroblastoma z przerzutami standardowa chemioterapia neoadjuwantowa obejmuje 3 leki: winkrystynę, aktynomycynę-D i doksorubicynę (VAD). Długoterminowe przeżycie wynosi 82% (1). Jednak pojawiają się dwie kwestie. Po pierwsze, stosowanie doksorubicyny ± jednoczesna RT może wiązać się z powikłaniami sercowymi i płucnymi (4-17% zastoinowej niewydolności serca) (2), a aktynomycyna-D jest związana z hepatotoksycznością (3). Po drugie, pacjenci z guzkami „wyłącznie CT” są leczeni zgodnie z „chorobą zlokalizowaną”. Jednak ich wynik jest gorszy niż w przypadku prawdziwie „zlokalizowanej choroby” (4-6).

Skuteczność karboplatyny i etopozydu jest znana od dawna; leki te są stosowane jako leczenie drugiego rzutu lub w przypadku nephroblastoma histologicznego wysokiego ryzyka. Dlatego opracowano alternatywną chemioterapię, która łączy leki, które okazały się wysoce skuteczne w nerczaku zarodkowym, tj. Winkrystyna, Karboplatyna i Etopozyd (VCE). VCE był stosowany w leczeniu innych nowotworów złośliwych wieku dziecięcego. Oczekuje się, że w przypadku nerczaka zarodkowego z przerzutami przejście z VAD na VCE i związane z tym zmniejszenie dawki aktynomycyny-D i doksorubicyny zmniejszy długoterminową toksyczność związaną z chemioterapią. Ponadto VCE może potencjalnie zmniejszyć odsetek pacjentów wymagających RT płuc. Wreszcie VCE może mieć korzystny wpływ na cechy biologiczne guza wysokiego ryzyka.

Francuscy chorzy na nephroblastoma są leczeni od ponad 40 lat według protokołów SIOP współpracujących w SIOP Renal Tumor Study Group (SIOP-RTSG). Ta grupa zaprojektowała międzynarodowe randomizowane badanie kliniczne III fazy w celu oceny VCE w porównaniu z VAD u pacjentów z przerzutowymi guzami nerki (>>90% z nephroblastoma) w celu zmniejszenia długoterminowej toksyczności przy przynajmniej zachowaniu, jeśli nie poprawie , skuteczność leczenia. Ponadto należy rozwiązać problem guzków „wyłącznie CT” i ich odpowiedniego leczenia. W poprzednich protokołach strategia leczenia opierała się na rozpoznaniu przerzutów do płuc (~90% wszystkich przerzutów) za pomocą konwencjonalnego zdjęcia rentgenowskiego płuc. Centralny Przegląd Radiologiczny (CRR) jest planowany do wstępnej oceny stopnia zaawansowania za pomocą CT ± MRI, ponieważ oczekuje się, że dokładniej wykryje pacjentów z chorobą przerzutową, w tym pacjentów z guzkami „wyłącznie CT”. Ponadto CRR zostanie skonfigurowany do oceny odpowiedzi w czasie rzeczywistym podczas leczenia, aby wiarygodnie określić, kto wymaga radioterapii płucnej, a kto chemioterapii pooperacyjnej.

Dlatego głównymi celami badania są:

• Zbadaj równoważność (skuteczność) neoadiuwantowej chemioterapii VCE (ramię eksperymentalne) w porównaniu ze standardowym ramieniem z VAD.
• Zapewnij centralną ocenę radiologiczną (CRR) w momencie rozpoznania i po chemioterapii neoadjuwantowej w celu dokładniejszego określenia odpowiedniego leczenia dla każdego pacjenta.

Głównym celem RCT jest zbadanie wskaźnika całkowitej odpowiedzi na przerzuty (MetCR, w tym bardzo dobrej częściowej odpowiedzi (VGPR)) neoadiuwantowej 6-tygodniowej VAD w porównaniu z neoadiuwantowym VCE w guzach nerki w IV stopniu zaawansowania przy użyciu CRR. Kilka międzynarodowych badań wykazało, że MetCR jest dobrym zastępczym punktem końcowym przeżycia.

Leczenie pooperacyjne, cele drugorzędne oraz zamierzona metodyka zostały szczegółowo opisane w projekcie badawczym.

Całkowita liczba pacjentów wynosi 406 pacjentów w całym badaniu III fazy prowadzonym w 12 głównych krajach SIOP (maksymalnie 110 pacjentów we Francji).

Oczekiwany czas trwania badania to 5 lat dla naliczenia + 2 lata obserwacji (ogólna 10-letnia obserwacja pod kątem toksyczności długoterminowej będzie niezależnym badaniem pomocniczym. Ten czas jest wymagany do wiarygodnej oceny kardiotoksyczności).

Wyniki obecnego badania powinny być przydatne w przyszłych protokołach leczenia wszystkich pacjentów z nephroblastoma (przerzutowym, ale także miejscowym i obustronnym).

Wyniki tego RCT będą godne całej międzynarodowej społeczności onkologów dziecięcych i przyszłych pacjentów na całym świecie i zostaną ogłoszone na kongresach naukowych i recenzowanych czasopismach wysokiego szczebla.