Klinisk prövning för patienter med en njurtumör i stadium IV i barndomen, jämför vinkristin, aktinomycin-D och doxorubicin (standardarm) med vinkristin, karboplatin och etoposid (experimentell arm) (RANDOMET)

Nefroblastom (Wilms tumör, WT) är den vanligaste njurtumören i barndomen och representerar ± 6 % av alla maligniteter i barndomen. Diagnosen ställs på kliniska och radiologiska grunder. Metastaser är synliga på konventionell bildbehandling hos minst 12 % av nefroblastompatienterna; dock har ytterligare ~15% av patienterna knölar endast på CT-skanning. Behandlingen består av neoadjuvant (preoperativ) kemoterapi, nefrektomi och riskbaserad adjuvant kemoterapi ± strålbehandling (RT) mot flanken och/eller metastaser. För verkligt lokaliserade tumörer är den totala överlevnaden > 85 % (högriskhistologi utesluten). Flera biologiska högriskegenskaper har identifierats: diffus anaplasi, ökning av 1q-kromosom, förlust av heterozygositet 1p + 16q, blastemal restvolym.

För metastaserande nefroblastom inkluderar standard neo-adjuvant kemoterapi 3 läkemedel: vinkristin, aktinomycin-D och doxorubicin (VAD). Långtidsöverlevnaden är 82 % (1). Två frågor uppstår dock. För det första kan användning av doxorubicin ± samtidig RT vara associerad med hjärt- och lungföljd (4-17 % av kronisk hjärtsvikt) (2), och aktinomycin-D är associerad med levertoxicitet (3). För det andra behandlas patienter med "endast CT" knölar enligt "lokaliserad sjukdom". Deras resultat är dock sämre än för verkligt "lokaliserad sjukdom" (4-6).

Effekten av karboplatin och etoposid är känd under lång tid; dessa läkemedel används som andrahandsbehandling eller för högriskhistologisk nefroblastom. Därför har en alternativ kemoterapi designats som kombinerar läkemedel som visat sig vara mycket effektiva vid nefroblastom, dvs vinkristin, karboplatin och etoposid (VCE). VCE har använts för behandling av andra pediatriska maligniteter. För metastaserande nefroblastom förväntas bytet från VAD till VCE och den tillhörande minskningen av aktinomycin-D och doxorubicin minska den kemoterapirelaterade långtidstoxiciteten. Dessutom kan VCE potentiellt minska frekvensen av patienter som behöver pulmonell RT. Slutligen kan VCE ha en gynnsam effekt på tumörhögriskbiologiska egenskaper.

Franska patienter med nefroblastom har behandlats i > 40 år enligt SIOP-protokoll som samarbetar i SIOP Renal Tumor Study Group (SIOP-RTSG). Denna grupp har utformat en internationell randomiserad klinisk fas III-studie för utvärdering av VCE kontra VAD hos patienter med metastaserande njurtumörer (>>90 % med nefroblastom), för att minska den långsiktiga toxiciteten samtidigt som den åtminstone bevarar, om inte förbättras , behandlingseffekten. Dessutom måste frågan om "endast CT" knölar och deras adekvata behandling lösas. I tidigare protokoll baserades behandlingsstrategin på diagnos av lungmetastaser (~90% av alla metastaser) med konventionell lungröntgen. Central Radiological Review (CRR) planeras för den initiala stadieindelningen med CT ± MRI, eftersom det förväntas mer exakt detektera patienter med metastaserande sjukdom, inklusive patienter med "endast CT" knölar. Dessutom kommer CRR att ställas in för svarsbedömning i realtid under behandlingen, för att på ett tillförlitligt sätt kunna avgöra vem som behöver pulmonell RT och vilken postoperativ kemoterapi.

Därför är de huvudsakliga målen för försöket:

• Utforska non-inferioriteten (effektiviteten) av neoadjuvant VCE-kemoterapi (experimentell arm) jämfört med standardarmen med VAD.
• Tillhandahålla central radiologisk granskning (CRR) vid diagnos och efter neoadjuvant kemoterapi för att mer exakt bestämma lämplig behandling för varje patient.

Det primära syftet med RCT är att undersöka den metastatiska fullständiga svarsfrekvensen (MetCR, inklusive mycket bra partiell respons (VGPR)) av neoadjuvant 6 veckors VAD jämfört med neoadjuvant VCE i stadium IV njurtumörer med CRR. Flera internationella studier har visat att MetCR är ett bra surrogateffektmått för överlevnad.

Den postoperativa behandlingen, sekundära mål samt avsedd metodik beskrivs i detalj i forskningsprojektet.

Det totala antalet patienter är 406 patienter för hela fas III-studien som pågår i de 12 stora SIOP-länderna (max 110 patienter i Frankrike).

Den förväntade försökslängden är 5 år för periodisering + 2 års uppföljning (den övergripande 10-årsuppföljningen för långtidstoxicitet kommer att vara en oberoende finansierad kompletterande studie. Denna varaktighet krävs för en tillförlitlig utvärdering av hjärttoxiciteten).

Resultaten av den aktuella studien bör vara användbara för framtida protokoll för behandling av alla patienter med nefroblastom (metastaserande men också lokaliserat och bilateralt).

Resultaten av denna RCT kommer att vara värda för hela den internationella pediatriska onkologiska gemenskapen och framtida patienter över hela världen och kommer att kommuniceras i vetenskapliga kongresser och peer-reviewade tidskrifter på hög nivå.