Ensayo clínico para pacientes con un tumor renal infantil en estadio IV, que compara la vincristina inicial, la actinomicina-D y la doxorrubicina (grupo estándar) con la vincristina inicial, el carboplatino y el etopósido (grupo experimental) (RANDOMET)

El nefroblastoma (tumor de Wilms, WT) es el tumor renal más común de la infancia y representa ± 6% de todas las neoplasias malignas infantiles. El diagnóstico se establece sobre bases clínicas y radiológicas. Las metástasis son visibles en imágenes convencionales en al menos el 12% de los pacientes con nefroblastoma; sin embargo, ~15% adicional de los pacientes tienen nódulos en la tomografía computarizada solamente. El tratamiento consiste en quimioterapia neoadyuvante (preoperatoria), nefrectomía y quimioterapia adyuvante basada en riesgo ± radioterapia (RT) en flanco y/o metástasis. Para tumores realmente localizados, la supervivencia general es > 85 % (excluida la histología de alto riesgo). Se han identificado varias características biológicas de alto riesgo: anaplasia difusa, ganancia de cromosoma 1q, pérdida de heterocigosis 1p+16q, volumen residual blastémico.

Para el nefroblastoma metastásico, la quimioterapia neoadyuvante estándar incluye 3 fármacos: vincristina, actinomicina-D y doxorrubicina (VAD). La supervivencia a largo plazo es del 82% (1). Sin embargo, surgen dos cuestiones. Primero, el uso de doxorrubicina ± RT concomitante podría estar asociado con secuelas cardíacas y pulmonares (4-17% de insuficiencia cardíaca congestiva) (2), y la actinomicina-D se asocia con toxicidad hepática (3). En segundo lugar, los pacientes con nódulos de "solo TC" se tratan de acuerdo con la "enfermedad localizada". Sin embargo, su resultado es peor que el de una verdadera "enfermedad localizada" (4-6).

La eficacia del carboplatino y el etopósido se conoce desde hace mucho tiempo; estos fármacos se utilizan como tratamiento de segunda línea o para el nefroblastoma histológico de alto riesgo. Por lo tanto, se ha diseñado una quimioterapia alternativa que combina fármacos que se han mostrado altamente eficaces en el nefroblastoma, es decir, vincristina, carboplatino y etopósido (VCE). VCE se ha utilizado para el tratamiento de otras neoplasias malignas pediátricas. Para el nefroblastoma metastásico, se espera que el cambio de VAD a VCE y la reducción asociada de actinomicina-D y doxorrubicina reduzcan la toxicidad a largo plazo relacionada con la quimioterapia. Además, VCE podría potencialmente disminuir la tasa de pacientes que requieren RT pulmonar. Finalmente, VCE puede tener un efecto beneficioso sobre las características biológicas de alto riesgo tumoral.

Los pacientes franceses con nefroblastoma han sido tratados durante > 40 años según los protocolos SIOP que colaboran en el SIOP Renal Tumor Study Group (SIOP-RTSG). Este grupo ha diseñado un ensayo clínico internacional aleatorizado de fase III para la evaluación de VCE versus VAD en pacientes con tumores renales metastásicos (>>90% con nefroblastoma), con el fin de disminuir la toxicidad a largo plazo y al menos preservar, si no mejorar , la eficacia del tratamiento. Además, debe resolverse el problema de los nódulos "solo TC" y su tratamiento adecuado. En protocolos anteriores, la estrategia de tratamiento se basaba en el diagnóstico de metástasis pulmonares (~90% de todas las metástasis) mediante radiografía pulmonar convencional. La revisión radiológica central (CRR) está planificada para la estadificación inicial usando CT ± MRI, ya que se espera que detecte con mayor precisión a los pacientes con enfermedad metastásica, incluidos los pacientes con nódulos "solo CT". Además, se configurará CRR para evaluar la respuesta en tiempo real durante el tratamiento, con el fin de determinar de manera confiable quién requiere RT pulmonar y qué quimioterapia posoperatoria.

Por tanto, los principales objetivos del ensayo son:

• Explore la no inferioridad (eficacia) de la quimioterapia VCE neoadyuvante (brazo experimental) en comparación con el brazo estándar con VAD.
• Proporcionar revisión radiológica central (RRC) al diagnóstico y después de la quimioterapia neoadyuvante para determinar con mayor precisión el tratamiento adecuado para cada paciente.

El objetivo principal del ECA es investigar la tasa de respuesta completa metastásica (MetCR, incluida la respuesta parcial muy buena (VGPR)) de 6 semanas de VAD neoadyuvante en comparación con VCE neoadyuvante en tumores renales en estadio IV usando CRR. Varios estudios internacionales han demostrado que MetCR es un buen criterio de valoración indirecto para la supervivencia.

El tratamiento postoperatorio, los objetivos secundarios así como la metodología prevista se detallan en el proyecto de investigación.

El número total de pacientes es de 406 pacientes para todo el ensayo de fase III que se lleva a cabo en los 12 principales países SIOP (máximo 110 pacientes en Francia).

La duración esperada del ensayo es de 5 años para la acumulación + 2 años de seguimiento (el seguimiento general de 10 años para la toxicidad a largo plazo será un estudio auxiliar financiado de forma independiente. Esta duración es necesaria para una evaluación fiable de la toxicidad cardíaca).

Los resultados del ensayo actual deberían ser útiles para los protocolos futuros para el tratamiento de todos los pacientes con nefroblastoma (metastásico pero también localizado y bilateral).

Los resultados de este RCT serán valiosos para toda la comunidad internacional de oncología pediátrica y futuros pacientes en todo el mundo y se comunicarán en congresos científicos y revistas revisadas por pares de alto nivel.