Klinische proef voor patiënten met een niertumor in stadium IV bij kinderen, waarin upfront vincristine, actinomycine-D en doxorubicine (standaardarm) worden vergeleken met upfront vincristine, carboplatine en etoposide (experimentele arm) (RANDOMET)

Nefroblastoom (Wilms-tumor, WT) is de meest voorkomende niertumor in de kindertijd en vertegenwoordigt ± 6% van alle maligniteiten bij kinderen. De diagnose wordt gesteld op klinische en radiologische gronden. Metastasen zijn zichtbaar op conventionele beeldvorming bij ten minste 12% van de nefroblastoompatiënten; een extra ~ 15% van de patiënten heeft echter alleen knobbeltjes op CT-scan. De behandeling bestaat uit neoadjuvante (preoperatieve) chemotherapie, nefrectomie en risicogebaseerde adjuvante chemotherapie ± bestraling (RT) van de flank en/of uitzaaiingen. Voor echt gelokaliseerde tumoren is de totale overleving > 85% (exclusief histologie met hoog risico). Er zijn verschillende biologische kenmerken met een hoog risico geïdentificeerd: diffuse anaplasie, toename van 1q chromosoom, verlies van heterozygositeit 1p + 16q, blastemaal restvolume.

Voor gemetastaseerd nefroblastoom omvat de standaard neo-adjuvante chemotherapie 3 geneesmiddelen: vincristine, actinomycine-D en doxorubicine (VAD). De overleving op lange termijn is 82% (1). Er doen zich echter twee problemen voor. Ten eerste kan het gebruik van doxorubicine ± gelijktijdige RT in verband worden gebracht met cardiale en pulmonale gevolgen (4-17% van congestief hartfalen) (2), en actinomycine-D wordt in verband gebracht met levertoxiciteit (3). Ten tweede worden patiënten met "alleen-CT" knobbeltjes behandeld volgens "gelokaliseerde ziekte". Hun resultaat is echter slechter dan dat van echt "gelokaliseerde ziekte" (4-6).

De werkzaamheid van carboplatine en etoposide is al lang bekend; deze medicijnen worden gebruikt als tweedelijnsbehandeling of voor histologisch nefroblastoom met een hoog risico. Daarom is er een alternatieve chemotherapie ontworpen die geneesmiddelen combineert waarvan is aangetoond dat ze zeer effectief zijn bij nefroblastoom, d.w.z. vincristine, carboplatine en etoposide (VCE). VCE is gebruikt voor de behandeling van andere pediatrische maligniteiten. Voor gemetastaseerd nefroblastoom zal de overstap van VAD naar VCE en de daarmee gepaard gaande vermindering van actinomycine-D en doxorubicine naar verwachting de aan chemotherapie gerelateerde toxiciteit op lange termijn verminderen. Bovendien zou VCE mogelijk het aantal patiënten dat pulmonale RT nodig heeft kunnen verminderen. Ten slotte kan VCE een gunstig effect hebben op de biologische kenmerken van tumoren met een hoog risico.

Franse patiënten met nefroblastoom worden al meer dan 40 jaar behandeld volgens SIOP-protocollen die samenwerken in de SIOP Renal Tumor Study Group (SIOP-RTSG). Deze groep heeft een internationale gerandomiseerde fase III klinische studie ontworpen voor de evaluatie van VCE versus VAD bij patiënten met gemetastaseerde niertumoren (>>90% met nefroblastoom), om de toxiciteit op lange termijn te verminderen en tegelijkertijd de , de effectiviteit van de behandeling. Bovendien moet het probleem van knobbeltjes met alleen CT en hun adequate behandeling worden opgelost. In eerdere protocollen was de behandelingsstrategie gebaseerd op de diagnose van longmetastasen (~ 90% van alle metastasen) door middel van conventionele longröntgenfoto's. Centrale radiologische beoordeling (CRR) is gepland voor de initiële stadiëring met behulp van CT ± MRI, omdat wordt verwacht dat patiënten met gemetastaseerde ziekte nauwkeuriger worden gedetecteerd, inclusief patiënten met "alleen CT" knobbeltjes. Daarnaast zal CRR worden opgezet voor real-time responsbeoordeling tijdens de behandeling, om op betrouwbare wijze te bepalen wie pulmonale RT nodig heeft en welke postoperatieve chemotherapie.

Daarom zijn de belangrijkste proefdoelstellingen:

• Onderzoek de non-inferioriteit (werkzaamheid) van neoadjuvante VCE-chemotherapie (experimentele arm) in vergelijking met de standaardarm met VAD.
• Zorg voor centrale radiologische beoordeling (CRR) bij diagnose en na neoadjuvante chemotherapie om nauwkeuriger de juiste behandeling voor elke patiënt te bepalen.

Het primaire doel van de RCT is het onderzoeken van het metastatische complete responspercentage (MetCR, inclusief zeer goede partiële respons (VGPR)) van neoadjuvante 6 weken VAD in vergelijking met neoadjuvante VCE in stadium IV niertumoren met behulp van CRR. Verschillende internationale studies hebben aangetoond dat MetCR een goed surrogaateindpunt is voor overleving.

De postoperatieve behandeling, secundaire doelstellingen en de beoogde methodologie worden gedetailleerd beschreven in het onderzoeksproject.

Het totale aantal patiënten is 406 patiënten voor de volledige fase III-studie die loopt in de 12 grote SIOP-landen (max. 110 patiënten in Frankrijk).

De verwachte duur van het onderzoek is 5 jaar voor opbouw + 2 jaar follow-up (de totale follow-up van 10 jaar voor langdurige toxiciteit zal een onafhankelijk gefinancierd aanvullend onderzoek zijn. Deze duur is nodig voor een betrouwbare evaluatie van de cardiale toxiciteit).

De resultaten van de huidige studie zouden nuttig moeten zijn voor de toekomstige protocollen voor de behandeling van alle patiënten met nefroblastoom (gemetastaseerd maar ook gelokaliseerd en bilateraal).

De resultaten van deze RCT zullen de hele internationale pediatrische oncologiegemeenschap en toekomstige patiënten over de hele wereld waard zijn en zullen worden gecommuniceerd op wetenschappelijke congressen en hoogstaande collegiaal getoetste tijdschriften.