Sperimentazione clinica per pazienti con tumore renale infantile in stadio IV, confronto iniziale di vincristina, actinomicina-D e doxorubicina (braccio standard) con vincristina, carboplatino ed etoposide iniziali (braccio sperimentale) (RANDOMET)

Il nefroblastoma (tumore di Wilms, WT) è il tumore renale più comune dell'infanzia che rappresenta ± 6% di tutte le neoplasie infantili. La diagnosi è istituita su basi cliniche e radiologiche. Le metastasi sono visibili all'imaging convenzionale in almeno il 12% dei pazienti con nefroblastoma; tuttavia, un ulteriore ~ ​​15% dei pazienti presenta noduli solo alla TC. Il trattamento consiste in chemioterapia neoadiuvante (preoperatoria), nefrectomia e chemioterapia adiuvante basata sul rischio ± radioterapia (RT) al fianco e/o alle metastasi. Per i tumori veramente localizzati, la sopravvivenza globale è > 85% (istologia ad alto rischio esclusa). Sono state identificate diverse caratteristiche biologiche ad alto rischio: anaplasia diffusa, guadagno del cromosoma 1q, perdita di eterozigosi 1p + 16q, volume residuo blastemico.

Per il nefroblastoma metastatico, la chemioterapia neo-adiuvante standard comprende 3 farmaci: vincristina, actinomicina-D e doxorubicina (VAD). La sopravvivenza a lungo termine è dell'82% (1). Tuttavia, sorgono due questioni. In primo luogo, l'uso concomitante di doxorubicina ± RT potrebbe essere associato a sequele cardiache e polmonari (4-17% di insufficienza cardiaca congestizia) (2) e l'actinomicina-D è associata a tossicità epatica (3). In secondo luogo, i pazienti con noduli "solo CT" sono trattati secondo la "malattia localizzata". Tuttavia, il loro esito è peggiore di quello di una vera "malattia localizzata" (4-6).

L'efficacia del carboplatino e dell'etoposide è nota da tempo; questi farmaci sono usati come trattamento di seconda linea o per il nefroblastoma istologico ad alto rischio. Pertanto, è stata progettata una chemioterapia alternativa che combina farmaci mostrati come altamente efficaci nel nefroblastoma, cioè vincristina, carboplatino ed etoposide (VCE). VCE è stato utilizzato per il trattamento di altre neoplasie pediatriche. Per il nefroblastoma metastatico, si prevede che il passaggio da VAD a VCE e la riduzione associata di actinomicina-D e doxorubicina riduca la tossicità a lungo termine correlata alla chemioterapia. Inoltre, la VCE potrebbe potenzialmente ridurre il tasso di pazienti che necessitano di RT polmonare. Infine VCE può avere un effetto benefico sulle caratteristiche biologiche del tumore ad alto rischio.

I pazienti francesi con nefroblastoma sono stati trattati per > 40 anni secondo i protocolli SIOP che collaborano con il SIOP Renal Tumor Study Group (SIOP-RTSG). Questo gruppo ha progettato uno studio clinico internazionale randomizzato di fase III per la valutazione di VCE rispetto a VAD in pazienti con tumori renali metastatici (>>90% con nefroblastoma), al fine di ridurre la tossicità a lungo termine preservando, se non migliorando , l'efficacia del trattamento. Inoltre, deve essere risolto il problema dei noduli "solo TC" e del loro trattamento adeguato. Nei protocolli precedenti, la strategia di trattamento era basata sulla diagnosi di metastasi polmonari (~90% di tutte le metastasi) mediante radiografia polmonare convenzionale. La Central Radiological Review (CRR) è pianificata per la stadiazione iniziale utilizzando TC ± MRI, poiché dovrebbe rilevare in modo più accurato i pazienti con malattia metastatica, compresi i pazienti con noduli "solo TC". Inoltre, il CRR sarà impostato per la valutazione della risposta in tempo reale durante il trattamento, al fine di determinare in modo affidabile chi necessita di RT polmonare e quale chemioterapia postoperatoria.

Pertanto, i principali obiettivi della sperimentazione sono:

• Esplora la non inferiorità (efficacia) della chemioterapia VCE neoadiuvante (braccio sperimentale) rispetto al braccio standard con VAD.
• Fornire revisione radiologica centrale (CRR) alla diagnosi e dopo la chemioterapia neoadiuvante al fine di determinare con maggiore precisione il trattamento appropriato per ciascun paziente.

L'obiettivo primario dell'RCT è indagare il tasso di risposta completa metastatica (MetCR, inclusa una risposta parziale molto buona (VGPR)) di 6 settimane neoadiuvanti di VAD rispetto al VCE neoadiuvante nei tumori renali in stadio IV utilizzando CRR. Diversi studi internazionali hanno dimostrato che MetCR è un buon endpoint surrogato per la sopravvivenza.

Il trattamento postoperatorio, gli obiettivi secondari e la metodologia prevista sono dettagliati nel progetto di ricerca.

Il numero totale di pazienti è di 406 pazienti per l'intero studio di fase III in corso nei 12 principali paesi SIOP (max 110 pazienti in Francia).

La durata prevista della sperimentazione è di 5 anni per l'arruolamento + 2 anni di follow-up (il follow-up complessivo di 10 anni per la tossicità a lungo termine sarà uno studio ausiliario finanziato in modo indipendente. Questa durata è necessaria per una valutazione affidabile della tossicità cardiaca).

I risultati della sperimentazione in corso dovrebbero essere utili per i futuri protocolli per il trattamento di tutti i pazienti con nefroblastoma (metastatico ma anche localizzato e bilaterale).

I risultati di questo RCT saranno utili per l'intera comunità oncologica pediatrica internazionale e per i futuri pazienti in tutto il mondo e saranno comunicati in congressi scientifici e riviste peer-reviewed di alto livello.