Ensaio clínico para pacientes com tumor renal infantil em estágio IV, comparando vincristina inicial, actinomicina-D e doxorrubicina (braço padrão) com vincristina inicial, carboplatina e etoposido (braço experimental) (RANDOMET)

O nefroblastoma (tumor de Wilms, WT) é o tumor renal mais comum da infância, representando ± 6% de todas as malignidades infantis. O diagnóstico estabelece-se em bases clínicas e radiológicas. As metástases são visíveis em exames de imagem convencionais em pelo menos 12% dos pacientes com nefroblastoma; no entanto, aproximadamente 15% dos pacientes apresentam nódulos apenas na tomografia computadorizada. O tratamento consiste em quimioterapia neoadjuvante (pré-operatória), nefrectomia e quimioterapia adjuvante baseada no risco ± radioterapia (RT) para o flanco e/ou metástases. Para tumores verdadeiramente localizados, a sobrevida global é > 85% (excluindo a histologia de alto risco). Várias características biológicas de alto risco foram identificadas: anaplasia difusa, ganho de cromossomo 1q, perda de heterozigosidade 1p + 16q, volume residual blastemal.

Para nefroblastoma metastático, a quimioterapia neoadjuvante padrão inclui 3 drogas: vincristina, actinomicina-D e doxorrubicina (VAD). A sobrevivência a longo prazo é de 82% (1). No entanto, surgem duas questões. Primeiro, o uso de doxorrubicina ± RT concomitante pode estar associado a sequelas cardíacas e pulmonares (4-17% de insuficiência cardíaca congestiva) (2), e a actinomicina-D está associada a toxicidade hepática (3). Em segundo lugar, os pacientes com nódulos "somente CT" são tratados de acordo com a "doença localizada". No entanto, seu resultado é pior do que o da verdadeira "doença localizada" (4-6).

A eficácia da carboplatina e do etoposido é conhecida há muito tempo; esses medicamentos são usados ​​como tratamento de segunda linha ou para nefroblastoma histológico de alto risco. Portanto, foi projetada uma quimioterapia alternativa que combina drogas altamente eficazes no nefroblastoma, ou seja, Vincristina, Carboplatina e Etoposido (VCE). O VCE tem sido usado para o tratamento de outras neoplasias pediátricas. Para nefroblastoma metastático, espera-se que a mudança de VAD para VCE e a redução associada de actinomicina-D e doxorrubicina reduzam a toxicidade de longo prazo relacionada à quimioterapia. Além disso, VCE poderia potencialmente diminuir a taxa de pacientes que necessitam de RT pulmonar. Finalmente, o VCE pode ter um efeito benéfico nas características biológicas de alto risco do tumor.

Pacientes franceses com nefroblastoma foram tratados por > 40 anos de acordo com os protocolos SIOP em colaboração com o SIOP Renal Tumor Study Group (SIOP-RTSG). Este grupo elaborou um ensaio clínico randomizado internacional de fase III para a avaliação de VCE versus VAD em pacientes com tumores renais metastáticos (>>90% com nefroblastoma), a fim de diminuir a toxicidade a longo prazo enquanto pelo menos preserva, se não melhorar , a eficácia do tratamento. Além disso, a questão dos nódulos "somente tomográficos" e seu tratamento adequado precisam ser resolvidos. Nos protocolos anteriores, a estratégia de tratamento baseava-se no diagnóstico das metástases pulmonares (~90% de todas as metástases) pela radiografia pulmonar convencional. A revisão radiológica central (CRR) está planejada para o estadiamento inicial usando TC ± RM, pois espera-se detectar com mais precisão pacientes com doença metastática, incluindo pacientes com nódulos "somente TC". Além disso, o CRR será configurado para avaliação da resposta em tempo real durante o tratamento, a fim de determinar com segurança quem requer RT pulmonar e qual quimioterapia pós-operatória.

Portanto, os principais objetivos do ensaio são:

• Explore a não inferioridade (eficácia) da quimioterapia neoadjuvante VCE (braço experimental) em comparação com o braço padrão com VAD.
• Fornecer revisão radiológica central (CRR) no diagnóstico e após a quimioterapia neoadjuvante, a fim de determinar com mais precisão o tratamento adequado para cada paciente.

O objetivo primário do RCT é investigar a taxa de resposta metastática completa (MetCR, incluindo resposta parcial muito boa (VGPR)) de 6 semanas de VAD neoadjuvante em comparação com VCE neoadjuvante em tumores renais de estágio IV usando CRR. Vários estudos internacionais mostraram que o MetCR é um bom desfecho substituto para a sobrevivência.

O tratamento pós-operatório, objetivos secundários bem como a metodologia pretendida são detalhados no projeto de pesquisa.

O número total de pacientes é de 406 pacientes para todo o estudo de fase III executado nos 12 principais países SIOP (máximo de 110 pacientes na França).

A duração esperada do estudo é de 5 anos para acúmulo + 2 anos de acompanhamento (o acompanhamento geral de 10 anos para toxicidade a longo prazo será um estudo auxiliar financiado de forma independente. Esta duração é necessária para uma avaliação confiável da toxicidade cardíaca).

Os resultados do estudo atual devem ser úteis para os futuros protocolos de tratamento de todos os pacientes com nefroblastoma (metastático, mas também localizado e bilateral).

Os resultados deste RCT serão valiosos para toda a comunidade internacional de oncologia pediátrica e futuros pacientes em todo o mundo e serão comunicados em congressos científicos e revistas de alto nível revisadas por pares.