D-seriini neuroplastisuuden lisääminen
D-seriinin neuroplastisuuteen perustuvan auditiivisen oppimisen lisääminen skitsofrenian yhteydessä
Skitsofrenia on suuri kansanterveysongelma, joka liittyy kognitiivisiin puutteisiin, kuten lyhyt- ja pitkäkestoiseen muistiin, toimeenpanokykyyn, huomiokykyyn ja prosessointinopeuteen, jotka ovat vahvimpia heikentyneen toiminnallisen lopputuloksen ennustajia. Lisäksi skitsofreniapotilailla on vähentynyt "plastisuus", joka määritellään heikentyneeksi oppimiseksi.
D-seriini on luonnossa esiintyvä N-metyyli-d-aspartaattityyppisten glutamaattireseptorien (NMDAR) aktivaattori aivoissa, ja tässä projektissa arvioidaan D-seriinihoidon optimaalinen annos kolmen mittausjakson aikana. kuulon plastisuus.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Skitsofrenia (Sz) on suuri kansanterveysongelma, joka liittyy ydinkognitiivisiin puutteisiin, jotka ovat vahvimpia heikentyneen toiminnallisen lopputuloksen ennustajia. Lisäksi Sz-potilailla on vähentynyt aivokuoren neuroplastisuus, joka määritellään heikentyneeksi oppimiseksi harjoittelun aikana, joka asettaa implisiittisiä, lisää vaatimuksia varhaiselle kuuloinformaation käsittelylle. Koska parannettu kuulon prosessointi voi helpottaa niiden kognitiivisten prosessien tehostumista, jotka ovat läheisempiä päivittäistä toimintaa (esim. sanallinen muisti, toimeenpanotoiminta), neuroplastisuuden parantaminen kuulon prosessoinnin parantamiseksi on tyydyttämätön kliininen tarve ja nopeutta rajoittava ensimmäinen askel ennen kognition korjaamista. ja yleinen toiminta.
Kuten äskettäin julkaistut tiedot ja katsaus tukevat, tutkimuksessa ehdotetaan, että paikallinen N-metyyli-D-aspartaattityypin glutamaattireseptorin (NMDAR) toimintahäiriö johtaa kuulon hermoplastisuuden heikkenemiseen, mikä puolestaan johtaa kognition heikkenemiseen. Viime vuosina NMDAR-glysiinikohdan agonistien on yhä enemmän osoitettu helpottavan neuroplastisuutta sekä Sz:llä että terveillä vapaaehtoisilla.
D-seriini on NMDAR-modulaattori, joka yhdistettynä neuroplastisuuteen perustuvaan kuulon korjaukseen johtaa erittäin merkittävään, akuuttiin parannukseen sekä kuulon plastisuuden että varhaisten kuuloprosessointimittausten epäsuhtanegatiivisuudessa (MMN) ja theta intertrial koherenssissa (theta). Sekä MMN että theta-ITC ovat herkkiä mittareita, jotka mittaavat sekä NMDAR-agonismin että kuulohoidon toiminnallista sitoutumista kohteeseen. Alustavassa tutkimuksessa plastisuus korreloi luku- ja työmuistin kanssa, mikä viittaa siihen, että plastisuuden parannukset ennustavat toiminnallisesti merkityksellisiä tuloksia. Vaikka D-seriini näyttää olevan tehokas neuroplastisuuden tehostamisessa ja kohteen sitoutumisessa annoksesta riippuvaisella tavalla, optimaalinen annos on edelleen avoin kysymys, samoin kuin yhdistetyn D-seriinin + neuroplastisuuteen perustuvan kuulohoidon kyky tuottaa jatkuvaa, toiminnallista parannusta. Tässä tutkimuksessa hyödynnetään mielenterveyshäiriöiden hoitoon tarkoitettujen farmakologisten tai laitepohjaisten interventioiden varhaisen vaiheen testausta (R61/R33): RFA-MH-17-702.
Tämän tutkimuksen perimmäisenä tavoitteena on parantaa kuulokognitiivisen hoidon tehokkuutta ja tehokkuutta lisäämällä D-seriiniä. Tämä tutkimus vahvistaa kohteen sitoutumisen, farmakodynamiikan, toiminnalliset suhteet ja optimaalisen annoksen (80 vs. 100 vs. 120 mg/kg, IND: 122821) D-seriinihoitoa yhdistettynä kolmeen kuulon parannusohjelmaamme. Kuten aiemminkin, D-seriiniä annetaan 30 minuuttia ennen istuntoja, mikä mahdollistaa kuuloparannuksen seerumin huippupitoisuuksien aikana ja farmakodynaamisen arvioinnin. Onnistunut loppuunsaattaminen määritellään ≥kohtalaisena vaikutuksen koon muutoksena kuulon plastisuudessa, MMN:ssä ja thetassa sekä kohtalaisen vaikutuksen koon korrelaatiolla toiminnallisesti relevanttien kognitiivisten mittareiden kanssa ("kuulokognitio") ilman turvallisuusongelmia. Tämän tutkimuksen onnistunut loppuun saattaminen tasoittaa tietä suuremmalle, lopulliselle tutkimukselle, jossa D-seriini yhdistetään kuulohoitoon tai vaihtoehtoisten annosvälien testaamiseen (1x vs. 2x viikko). Mahdollisesti käyttökelpoisen hoidon testaamisen lisäksi tämä projekti kannustaa teollisuutta käyttämään tätä menetelmää uusien NMDAR-modulaattoreiden tehokkuuden arvioimiseksi käyttämällä D-seriiniä "kultastandardina".
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
New York
-
New York, New York, Yhdysvallat, 10032
- New York State Psychiatric Institute
-
Orangeburg, New York, Yhdysvallat, 10962
- Nathan Kline Institute
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Ikä 18 ja 50 välillä
- Skitsofrenian tai skitsoaffektiivisen häiriön DSM-V-diagnoosi
- Valmis antamaan tietoisen suostumuksen
Kuulon kognitiivisen heikkenemisen osoittavat:
.MCCB-yhdistelmäverkkoalueen pistemäärä on pienempi tai yhtä suuri kuin 0,5 standardihajonnan alapuolella (T-pistemäärä pienempi tai yhtä suuri kuin 45) b. Ja ainakin yksi seuraavista:
- MCCB-verbaalisen muistialueen pistemäärä on pienempi tai yhtä suuri kuin 0,5 standardipoikkeamaa alle normaalin (T-pistemäärä pienempi tai yhtä suuri kuin 45)
- Sävysovituspisteet enintään 77,7 %
- Kliinisesti stabiili 2 kuukautta (CGI pienempi tai yhtä suuri kuin 4)
- Kohtalainen tai alhainen kognitiivinen epäjärjestys (PANSS P2 pienempi tai yhtä suuri kuin 4)
- Lääketieteellisesti vakaa tutkimukseen osallistumista varten
- Valmis käyttämään päteviä ehkäisymenetelmiä tutkimuksen ajan ja enintään 2 kuukautta sen päättymisen jälkeen
- Sujuva englannin puhuja
- Normaali kuulo
- Näöntarkkuus korjattu arvoon 20/30
- Arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) on suurempi tai yhtä suuri kuin 60
- Muiden antipsykoottisten lääkkeiden kuin klotsapiinin ottaminen vakaana annoksena vähintään 4 viikon ajan
- Kliinisesti arvioituna, ettei hänellä ole merkittävää itsemurhan tai väkivallan riskiä
Poissulkemiskriteerit:
- EKG-poikkeama, joka on kliinisesti merkittävä tutkimukseen osallistumisen yhteydessä tutkimuskardiologin mielestä
- Nykyinen klotsapiinin käyttö
- Positiivinen historia epästabiilista merkittävästä lääketieteellisestä tai neurologisesta sairaudesta
- Positiivinen toksikologinen näyttö kaikista väärinkäytöksistä
- Päihteiden käyttöhäiriö (nikotiinia lukuun ottamatta) viimeisen 60 päivän aikana
- Raskaana olevat tai hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä tai jotka on tarkoitettu avohoitoon sopivia ehkäisymenetelmiä käyttäen. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin hCG-raskaustesti jokaisella käynnillä.
- Osallistuminen tutkimuslääkkeen/laitteen tutkimukseen 4 viikon sisällä
- Koehenkilöt, joilla on aikomus tai suunnitelma itsemurha-ajatuksia (osoituksena on myönteinen vastaus C-SSRS:n perustason Itsemurha-ajatukset-osion kohtaan 4 tai 5) 6 kuukauden aikana ennen seulontaa tai henkilöt, jotka edustavat merkittävää itsemurhariskiä tutkijaosasto
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
- Jako: SATUNNAISTUNA
- Inventiomalli: RINNAKKAISET
- Naamiointi: KOLMINKERTAISTAA
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Plasebo
|
Koehenkilöt saavat kolme kuulohoitojaksoa yhdistettynä joko D-seriiniin tai lumelääkkeeseen suhteessa 4:1 D-seriini:plasebo.
Tämä tehdään 3 erillisessä kohortissa, joissa on D-seriiniannoksia 80, 100 ja 120 mg/kg, joista 15 kohorttia kohden (12 aktiivista ja 3 lumelääkettä) per kohortti.
|
|
KOKEELLISTA: D-seriini 80 mg/kg
|
Koehenkilöt saavat kolme kuulohoitojaksoa yhdistettynä joko D-seriiniin tai lumelääkkeeseen suhteessa 4:1 D-seriini:plasebo.
Tämä tehdään 3 erillisessä kohortissa, joissa on D-seriiniannoksia 80, 100 ja 120 mg/kg, joista 15 kohorttia kohden (12 aktiivista ja 3 lumelääkettä) per kohortti.
|
|
KOKEELLISTA: D-seriini 100 mg/kg
|
Koehenkilöt saavat kolme kuulohoitojaksoa yhdistettynä joko D-seriiniin tai lumelääkkeeseen suhteessa 4:1 D-seriini:plasebo.
Tämä tehdään 3 erillisessä kohortissa, joissa on D-seriiniannoksia 80, 100 ja 120 mg/kg, joista 15 kohorttia kohden (12 aktiivista ja 3 lumelääkettä) per kohortti.
|
|
KOKEELLISTA: D-seriini 120 mg/g
|
Koehenkilöt saavat kolme kuulohoitojaksoa yhdistettynä joko D-seriiniin tai lumelääkkeeseen suhteessa 4:1 D-seriini:plasebo.
Tämä tehdään 3 erillisessä kohortissa, joissa on D-seriiniannoksia 80, 100 ja 120 mg/kg, joista 15 kohorttia kohden (12 aktiivista ja 3 lumelääkettä) per kohortti.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Plastisuuden parantaminen (muutos sävynsovituskynnyksessä)
Aikaikkuna: Hoitojakson 3 lopussa (3. kolmesta hoitokerrasta)
|
Osallistujille tehtiin kolme hoitokertaa, 1 x viikko. Tämä on kuulon korjauksen tulos. Auditory Remediation -ohjelmassa osallistujille esitetään äänipareja (esim. Ärsyke 1 ("viite") ja ärsyke 2 ("testi"): S1 ja S2) ja osoittavat kumpi sävel on korkeammalla (taajuudella). Ensimmäisessä parissa suhde on 50 % (esim. 1000±500 Hz). Kaksi alas/yksi ylös -portaikkomenettelyä käytetään suhdetta säätämään tasaisen (noin 70 % oikean) suoritustason ylläpitämiseksi koko kokeen ajan. Sävynsovituskynnys laskettiin alkutasannella (kokeet 20-30 hoitokerran 1 aikana) ja kolmannen hoitojakson lopussa. Plastisuuden parantaminen otettiin käyttöön kynnyksen muutoksena alkuperäisestä tasanteesta hoitokäynnin 3 loppuun. Suuremmat (positiivisemmat) arvot edustavat suurempaa parannusta kynnyksessä. Nolla ei tarkoita parannusta. Arvot muunnettiin logaritmiksi. |
Hoitojakson 3 lopussa (3. kolmesta hoitokerrasta)
|
|
Mismatch Negativity (MMN)
Aikaikkuna: Viesti perustason
|
MMN mitataan elektroenkefalogrammilla (EEG).
MMN hankitaan riippumattomasti sävelärsykkeisiin käyttämällä samaa perustaajuutta kuin tuloksessa 1 kuvattu plastisuustehtävä. MMN arvioitiin välittömästi ennen ensimmäistä annosta ja välittömästi hoitokertojen 2 ja 3 jälkeen. MMN luodaan käyttämällä aiemmin julkaistuja menetelmiä.
Huippuamplitudi frontocentraalisilla elektrodeilla ennalta määritetyllä latenssialueella on ensisijainen tulosmitta.
Tämä arvo edustaa keskimääräistä MMN:ää sävelkorkeuteen perusviivan jälkeen (istuntojen 2 ja 3 jälkeen).
Negatiivisempi tarkoittaa suurempaa MMN:ää.
|
Viesti perustason
|
|
Theta Intertrial Coherence (Theta)
Aikaikkuna: Viikko 1
|
Theta mitataan EEG:llä motorisen valmistelujakson aikana (200-500 ms toisen äänen jälkeen: S2) kuulokorjaustehtävän aikana.
Theta kokeiden välinen koherenssi (ITC) heijastaa spektrivasteen johdonmukaisuutta toistuvissa kokeissa välillä 0 (ei johdonmukaisuutta) 1:een (täydellinen yhdenmukaisuus).
Suuremmat arvot edustavat parempaa johdonmukaisuutta.
|
Viikko 1
|
|
Potilaiden määrä, joilla on rakeinen kipsi
Aikaikkuna: Kolme viikkoa
|
Tämä on turvatoimenpide, joka suoritetaan virtsaanalyysillä jokaisen D-seriiniannoksen jälkeen.
Lopputulos on niiden osallistujien määrä, joilla on rakeisia heittoja.
|
Kolme viikkoa
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (TODELLINEN)
Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintojen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (TODELLINEN)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (TODELLINEN)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 7725
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .