Aumento da D-serina da Neuroplasticidade

A esquizofrenia (ES) é um importante problema de saúde pública associado a déficits cognitivos centrais que estão entre os preditores mais fortes de comprometimento funcional. Além disso, pacientes com esquizofrenia apresentam neuroplasticidade cortical reduzida, definida como aprendizado reduzido durante o treinamento em exercícios que colocam demandas implícitas e crescentes no processamento da informação auditiva precoce. Como o processamento auditivo aprimorado pode facilitar ganhos nos processos cognitivos que são mais próximos do funcionamento diário (por exemplo, memória verbal, funcionamento executivo), o aprimoramento da neuroplasticidade para um melhor processamento auditivo representa uma necessidade clínica não atendida e um primeiro passo limitante da taxa antes de remediar a cognição e função geral.

Conforme apoiado por dados e revisões publicados recentemente, o estudo propõe que a disfunção localizada do receptor de glutamato do tipo N-metil-D-aspartato (NMDAR) leva a neuroplasticidade auditiva prejudicada, que por sua vez leva a cognição prejudicada. Nos últimos anos, os agonistas do sítio de glicina NMDAR têm demonstrado cada vez mais facilitar a neuroplasticidade tanto em Sz quanto em voluntários saudáveis.

A D-serina é um modulador NMDAR que, quando combinado com a remediação auditiva baseada na neuroplasticidade, leva a uma melhora aguda e altamente significativa na plasticidade auditiva e nas medidas de processamento auditivo precoce (MMN) e coerência entre tentativas teta (teta). Tanto o MMN quanto o teta-ITC são medidas sensíveis do engajamento do alvo funcional tanto do agonismo NMDAR quanto da remediação auditiva. Em um estudo preliminar, a plasticidade se correlacionou com a leitura e a memória de trabalho, sugerindo que as melhorias na plasticidade são preditivas de resultados funcionalmente relevantes. Embora a D-serina pareça ser eficaz para o aprimoramento da neuroplasticidade e o envolvimento do alvo de maneira dependente da dose, a dose ideal permanece uma questão em aberto, assim como a capacidade da remediação auditiva combinada de D-serina + neuroplasticidade para produzir melhoria funcional sustentada. Este estudo utiliza o Teste de estágio inicial de intervenções farmacológicas ou baseadas em dispositivos para o tratamento de transtornos mentais (R61/R33): RFA-MH-17-702.

O objetivo final deste estudo é aumentar a eficácia e eficiência da remediação cognitiva auditiva, aumentando com D-serina. Este estudo confirmará o envolvimento do alvo, a farmacodinâmica, as relações funcionais e a dose ideal (80 vs. 100 vs. 120 mg/kg, IND: 122821) do tratamento com D-serina combinado com 3 sessões do nosso programa de remediação auditiva. Como anteriormente, a D-serina será administrada 30 minutos antes das sessões, permitindo a correção auditiva durante os níveis séricos de pico e uma avaliação farmacodinâmica. A conclusão bem-sucedida é definida por ≥alteração moderada do tamanho do efeito na plasticidade auditiva, MMN e theta, além de uma correlação moderada do tamanho do efeito com medidas cognitivas funcionalmente relevantes ("cognição auditiva") sem problemas de segurança. A conclusão bem-sucedida deste estudo abrirá caminho para um estudo maior e definitivo que combine D-serina com remediação auditiva ou teste de intervalos de dosagem alternativos (1x x 2x semana). Além de testar um tratamento potencialmente viável, este projeto estimulará a indústria a utilizar esta metodologia para avaliar a eficácia de novos moduladores NMDAR, usando a D-serina como "padrão-ouro".