D-serin Augmentace neuroplasticity

Schizofrenie (Sz) je hlavním problémem veřejného zdraví spojeným se základními kognitivními deficity, které patří k nejsilnějším prediktorům zhoršených funkčních výsledků. Kromě toho, Sz pacienti vykazují sníženou kortikální neuroplasticitu, definovanou jako snížené učení během tréninku na cvičení, která kladou implicitní, zvyšující se nároky na časné zpracování sluchových informací. Protože zlepšené sluchové zpracování může usnadnit zisky v těch kognitivních procesech, které jsou blíže každodennímu fungování (např. verbální paměť, výkonné funkce), představuje zvýšení neuroplasticity pro lepší sluchové zpracování nesplněnou klinickou potřebu a první krok omezující rychlost před nápravou kognice. a celkovou funkci.

Jak je podpořeno nedávno publikovanými daty a přehledem, studie navrhuje, že lokalizovaná dysfunkce glutamátového receptoru N-methyl-D-aspartátového typu (NMDAR) vede k poškození sluchové neuroplasticity, což zase vede k poškození kognice. V posledních letech se stále více ukázalo, že agonisté glycinového místa NMDAR usnadňují neuroplasticitu jak u Sz, tak u zdravých dobrovolníků.

D-serin je modulátor NMDAR, který v kombinaci se sluchovou nápravou založenou na neuroplasticitě vede k vysoce významnému, akutnímu zlepšení jak sluchové plasticity, tak časného sluchového zpracování měřící negativitu nesouladu (MMN) a theta intertriální koherenci (theta). Jak MMN, tak theta-ITC jsou citlivými měřítky funkčního cíleného zapojení agonismu NMDAR i sluchové nápravy. V předběžné studii plasticita korelovala se čtením a pracovní pamětí, což naznačuje, že zlepšení plasticity předpovídá funkčně relevantní výsledky. Zatímco se zdá, že D-serin je účinný pro zvýšení neuroplasticity a zapojení cíle v závislosti na dávce, optimální dávka zůstává otevřenou otázkou, stejně jako schopnost kombinované sluchové nápravy založené na D-serinu a neuroplasticitě produkovat trvalé funkční zlepšení. Tato studie využívá testování rané fáze farmakologických nebo přístrojových intervencí pro léčbu duševních poruch (R61/R33): RFA-MH-17-702.

Konečným cílem této studie je zvýšit účinnost a efektivitu sluchové kognitivní nápravy pomocí augmentace D-serinem. Tato studie potvrdí cílové zapojení, farmakodynamiku, funkční vztahy a optimální dávku (80 vs. 100 vs. 120 mg/kg, IND: 122821) léčby D-serinem v kombinaci se 3 sezeními našeho programu na nápravu sluchu. Stejně jako dříve bude D-serin podáván 30 minut před sezením, což umožňuje sluchovou nápravu během maximálních sérových hladin a farmakodynamické hodnocení. Úspěšné dokončení je definováno ≥ střední změnou velikosti účinku ve sluchové plasticitě, MMN a theta, plus mírná korelace velikosti účinku s funkčně relevantními kognitivními měřítky ("sluchové poznávání") bez bezpečnostních problémů. Úspěšné dokončení této studie připraví půdu pro rozsáhlejší, definitivní studii spárující D-serin se sluchovou nápravou nebo testováním alternativních dávkovacích intervalů (1x vs. 2x týdně). Kromě testování potenciálně životaschopné léčby bude tento projekt stimulovat průmysl k využití této metodiky k posouzení účinnosti nových modulátorů NMDAR, využívajících D-serin jako „zlatý standard“.