D-serin förstärkning av neuroplasticitet

Schizofreni (Sz) är ett stort folkhälsoproblem som är förknippat med kognitiva grundläggande brister som är bland de starkaste prediktorerna för nedsatt funktionellt resultat. Dessutom uppvisar Sz-patienter minskad kortikal neuroplasticitet, definierad som minskad inlärning under träning på övningar som ställer implicita, ökande krav på tidig auditiv informationsbearbetning. Eftersom förbättrad auditiv bearbetning kan underlätta vinster i de kognitiva processer som är mer proximala till daglig funktion (t.ex. verbalt minne, exekutiv funktion), representerar förbättring av neuroplasticitet för bättre auditiv bearbetning ett otillfredsställt kliniskt behov och ett hastighetsbegränsande första steg innan korrigering av kognition. och övergripande funktion.

Som stöds av nyligen publicerade data och granskning föreslår studien att lokaliserad N-metyl-D-aspartat-typ glutamatreceptor (NMDAR) dysfunktion leder till försämrad auditiv neuroplasticitet, vilket i sin tur leder till nedsatt kognition. Under de senaste åren har NMDAR-glycinplatsagonister alltmer visat sig underlätta neuroplasticitet hos både Sz och friska frivilliga.

D-serine är en NMDAR-modulator som, i kombination med neuroplasticitetsbaserad auditiv remediering, leder till mycket signifikant, akut förbättring av både auditiv plasticitet och de tidiga auditiva processmåtten missmatch negativity (MMN) och theta intertrial coherence (theta). Både MMN och theta-ITC är känsliga mått på funktionellt målengagemang av både NMDAR-agonism och auditiv sanering. I en preliminär studie korrelerade plasticitet med läsning och arbetsminne, vilket tyder på att plasticitetsförbättringar är förutsägande för funktionellt relevanta resultat. Även om D-serin verkar vara effektivt för att förbättra neuroplasticitet och målinblandning på ett dosberoende sätt, förblir den optimala dosen en öppen fråga, liksom förmågan hos kombinerad D-serin + neuroplasticitetsbaserad auditiv remediering för att producera varaktig, funktionell förbättring. Den här studien använder sig av tidiga tester av farmakologiska eller enhetsbaserade interventioner för behandling av psykiska störningar (R61/R33): RFA-MH-17-702.

Det slutliga målet med denna studie är att förbättra effektiviteten och effektiviteten av auditiv kognitiv remediering genom att utöka med D-serin. Denna studie kommer att bekräfta målengagemang, farmakodynamik, funktionella relationer och den optimala dosen (80 vs. 100 vs. 120 mg/kg, IND: 122821) av D-serinbehandling kombinerat med 3 sessioner av vårt auditiva saneringsprogram. Liksom tidigare kommer D-serin att ges 30 minuter före sessioner, vilket möjliggör auditiv sanering under maximala serumnivåer och en farmakodynamisk bedömning. Framgångsrik komplettering definieras av ≥måttlig effektstorleksförändring i auditiv plasticitet, MMN och theta, plus en måttlig effektstorlekskorrelation med funktionellt relevanta kognitiva åtgärder ("auditiv kognition") utan säkerhetsproblem. Ett framgångsrikt slutförande av den här studien kommer att bana väg för en större, definitiv studie som parar D-serin med auditiv sanering eller testar alternativa dosintervall (1x vs. 2x vecka). Förutom att testa en potentiellt livskraftig behandling, kommer detta projekt att stimulera industrin att använda denna metod för att bedöma effektiviteten av nya NMDAR-modulatorer, med användning av D-serin som en "guldstandard".