D-serina Aumento de la neuroplasticidad

La esquizofrenia (Sz) es un importante problema de salud pública asociado con déficits cognitivos centrales que se encuentran entre los predictores más fuertes de resultados funcionales deteriorados. Además, los pacientes Sz muestran una neuroplasticidad cortical reducida, definida como un aprendizaje reducido durante el entrenamiento en ejercicios que imponen demandas implícitas y crecientes en el procesamiento temprano de la información auditiva. Como el procesamiento auditivo mejorado puede facilitar ganancias en aquellos procesos cognitivos que son más cercanos al funcionamiento diario (p. ej., memoria verbal, funcionamiento ejecutivo), mejorar la neuroplasticidad para un mejor procesamiento auditivo representa una necesidad clínica no satisfecha y un primer paso limitante de la velocidad antes de remediar la cognición y función general.

Como lo respaldan los datos y la revisión publicados recientemente, el estudio propone que la disfunción localizada del receptor de glutamato de tipo N-metil-D-aspartato (NMDAR) conduce a una neuroplasticidad auditiva deficiente, que a su vez conduce a una cognición deficiente. En los últimos años, se ha demostrado cada vez más que los agonistas del sitio de glicina de NMDAR facilitan la neuroplasticidad tanto en Sz como en voluntarios sanos.

La D-serina es un modulador de NMDAR que, cuando se combina con la remediación auditiva basada en la neuroplasticidad, conduce a una mejora aguda muy significativa tanto en la plasticidad auditiva como en el procesamiento auditivo temprano que mide la negatividad del desajuste (MMN) y la coherencia interensayo theta (theta). Tanto MMN como theta-ITC son medidas sensibles del compromiso funcional del objetivo tanto del agonismo de NMDAR como de la remediación auditiva. En un estudio preliminar, la plasticidad se correlacionó con la lectura y la memoria de trabajo, lo que sugiere que las mejoras en la plasticidad predicen resultados funcionalmente relevantes. Si bien la D-serina parece ser eficaz para la mejora de la neuroplasticidad y el compromiso del objetivo de una manera dependiente de la dosis, la dosis óptima sigue siendo una pregunta abierta, al igual que la capacidad de la combinación de D-serina + remediación auditiva basada en la neuroplasticidad para producir una mejora funcional sostenida. Este estudio utiliza la prueba de etapa temprana de intervenciones farmacológicas o basadas en dispositivos para el tratamiento de trastornos mentales (R61/R33): RFA-MH-17-702.

El objetivo final de este estudio es mejorar la eficacia y la eficiencia de la remediación cognitiva auditiva mediante el aumento con D-serina. Este estudio confirmará el compromiso del objetivo, la farmacodinámica, las relaciones funcionales y la dosis óptima (80 frente a 100 frente a 120 mg/kg, IND: 122821) del tratamiento con D-serina combinado con 3 sesiones de nuestro programa de remediación auditiva. Como anteriormente, la D-serina se administrará 30 minutos antes de las sesiones, lo que permitirá la recuperación auditiva durante los niveles séricos máximos y una evaluación farmacodinámica. La finalización exitosa se define por un cambio de tamaño de efecto ≥moderado en plasticidad auditiva, MMN y theta, más una correlación de tamaño de efecto moderado con medidas cognitivas funcionalmente relevantes ("cognición auditiva") sin problemas de seguridad. La finalización exitosa de este estudio allanará el camino para un estudio definitivo más grande que combine D-serina con remediación auditiva o pruebe intervalos de dosis alternativos (1x vs. 2x semana). Además de probar un tratamiento potencialmente viable, este proyecto estimulará a la industria a utilizar esta metodología para evaluar la eficacia de nuevos moduladores NMDAR, utilizando D-serina como "estándar de oro".