D-serin forsterkning av nevroplastisitet

Schizofreni (Sz) er et stort folkehelseproblem assosiert med kjernekognitive underskudd som er blant de sterkeste prediktorene for svekket funksjonsutfall. I tillegg viser Sz-pasienter redusert kortikal nevroplastisitet, definert som redusert læring under trening på øvelser som stiller implisitte, økende krav til tidlig auditiv informasjonsbehandling. Ettersom forbedret auditiv prosessering kan legge til rette for gevinster i de kognitive prosessene som er mer proksimale til daglig funksjon (f.eks. verbal hukommelse, eksekutiv funksjon), representerer forbedring av nevroplastisitet for bedre auditiv prosessering et udekket klinisk behov og et hastighetsbegrensende første trinn før remediering av kognisjon. og generell funksjon.

Som støttet av nylig publiserte data og gjennomgang, foreslår studien at lokalisert N-metyl-D-aspartat-type glutamatreseptor (NMDAR) dysfunksjon fører til svekket auditiv nevroplastisitet, som igjen fører til nedsatt kognisjon. I løpet av de siste årene har NMDAR-glysinstedagonister i økende grad vist seg å lette nevroplastisitet hos både Sz og friske frivillige.

D-serine er en NMDAR-modulator som, kombinert med nevroplastisitetsbasert auditiv remediering, fører til svært signifikant, akutt forbedring i både auditiv plastisitet og de tidlige auditive prosesseringsmålene mismatch negativity (MMN) og theta intertrial coherence (theta). Både MMN og theta-ITC er sensitive mål for funksjonelt målengasjement av både NMDAR-agonisme og auditiv remediering. I en foreløpig studie korrelerte plastisitet med lesing og arbeidsminne, noe som tyder på at plastisitetsforbedringer er prediktive for funksjonelt relevante utfall. Mens D-serin ser ut til å være effektivt for nevroplastisitetsforbedring og målengasjement på en doseavhengig måte, forblir den optimale dosen et åpent spørsmål, og det samme gjør evnen til kombinert D-serin + nevroplastisitetsbasert auditiv remediering for å produsere vedvarende, funksjonell forbedring. Denne studien benytter tidlig testing av farmakologiske eller enhetsbaserte intervensjoner for behandling av psykiske lidelser (R61/R33): RFA-MH-17-702.

Det endelige målet med denne studien er å forbedre effektiviteten og effektiviteten av auditiv kognitiv remediering ved å øke med D-serin. Denne studien vil bekrefte målengasjement, farmakodynamikk, funksjonelle sammenhenger og den optimale dosen (80 vs. 100 vs. 120 mg/kg, IND: 122821) av D-serinbehandling kombinert med 3 økter av vårt auditive remedieringsprogram. Som tidligere vil D-serin gis 30 minutter før økter, noe som gir mulighet for auditiv remediering under maksimale serumnivåer og en farmakodynamisk vurdering. Vellykket fullføring er definert av ≥moderat effektstørrelsesendring i auditiv plastisitet, MMN og theta, pluss en moderat effektstørrelseskorrelasjon med funksjonelt relevante kognitive mål ("auditiv kognisjon") uten sikkerhetsproblemer. Vellykket gjennomføring av denne studien vil bane vei for en større, definitiv studie som parer D-serin med auditiv remediering eller testing av alternative doseintervaller (1x vs. 2x uke). I tillegg til å teste en potensielt levedyktig behandling, vil dette prosjektet stimulere industrien til å bruke denne metodikken for å vurdere effektiviteten til nye NMDAR-modulatorer, ved å bruke D-serin som en "gullstandard."