D-serina Aumento della neuroplasticità

La schizofrenia (Sz) è un grave problema di salute pubblica associato a deficit cognitivi di base che sono tra i più forti predittori di esito funzionale compromesso. Inoltre, i pazienti Sz mostrano una ridotta neuroplasticità corticale, definita come un ridotto apprendimento durante l'allenamento su esercizi che pongono richieste implicite e crescenti sull'elaborazione precoce delle informazioni uditive. Poiché una migliore elaborazione uditiva può facilitare i guadagni in quei processi cognitivi che sono più prossimi al funzionamento quotidiano (ad esempio, memoria verbale, funzionamento esecutivo), il miglioramento della neuroplasticità per una migliore elaborazione uditiva rappresenta un'esigenza clinica insoddisfatta e un primo passo limitante prima di rimediare alla cognizione e la funzione complessiva.

Come supportato da dati e revisioni recentemente pubblicati, lo studio propone che la disfunzione localizzata del recettore del glutammato di tipo N-metil-D-aspartato (NMDAR) porti a una compromissione della neuroplasticità uditiva, che a sua volta porta a una compromissione della cognizione. Negli ultimi anni, è stato sempre più dimostrato che gli agonisti del sito della glicina NMDAR facilitano la neuroplasticità sia in Sz che in volontari sani.

La D-serina è un modulatore NMDAR che, se combinato con il rimedio uditivo basato sulla neuroplasticità, porta a un miglioramento acuto e altamente significativo sia della plasticità uditiva che delle prime misure di elaborazione uditiva mismatch negativity (MMN) e theta intertrial coherence (theta). Sia MMN che theta-ITC sono misure sensibili del coinvolgimento funzionale del bersaglio sia dell'agonismo NMDAR che della riparazione uditiva. In uno studio preliminare, la plasticità era correlata alla lettura e alla memoria di lavoro, suggerendo che i miglioramenti della plasticità sono predittivi di risultati funzionalmente rilevanti. Mentre la D-serina sembra essere efficace per il miglioramento della neuroplasticità e l'impegno del bersaglio in modo dipendente dalla dose, la dose ottimale rimane una questione aperta, così come la capacità della riparazione uditiva combinata D-serina + neuroplasticità di produrre un miglioramento funzionale sostenuto. Questo studio utilizza i test in fase iniziale di interventi farmacologici o basati su dispositivi per il trattamento dei disturbi mentali (R61/R33): RFA-MH-17-702.

L'obiettivo finale di questo studio è migliorare l'efficacia e l'efficienza della riparazione cognitiva uditiva aumentando con D-serina. Questo studio confermerà l'impegno target, la farmacodinamica, le relazioni funzionali e la dose ottimale (80 vs. 100 vs. 120 mg/kg, IND: 122821) del trattamento con D-serina combinato con 3 sessioni del nostro programma di correzione uditiva. Come in precedenza, la D-serina verrà somministrata 30 minuti prima delle sessioni, consentendo la correzione uditiva durante i livelli sierici di picco e una valutazione farmacodinamica. Il completamento con successo è definito da un cambiamento della dimensione dell'effetto ≥moderato nella plasticità uditiva, MMN e theta, oltre a una correlazione della dimensione dell'effetto moderata con misure cognitive funzionalmente rilevanti ("cognition uditivo") senza problemi di sicurezza. Il completamento con successo di questo studio aprirà la strada a uno studio più ampio e definitivo che associ la D-serina con la correzione uditiva o il test di intervalli di dose alternativi (1x vs. 2x settimana). Oltre a testare un trattamento potenzialmente praticabile, questo progetto stimolerà l'industria a utilizzare questa metodologia per valutare l'efficacia di nuovi modulatori NMDAR, utilizzando la D-serina come "standard di riferimento".