D-serin forøgelse af neuroplasticitet

Skizofreni (Sz) er et stort folkesundhedsproblem forbundet med kognitive centrale underskud, der er blandt de stærkeste forudsigere for svækket funktionelt resultat. Derudover viser Sz-patienter nedsat kortikal neuroplasticitet, defineret som nedsat indlæring under træning på øvelser, der stiller implicitte, stigende krav til tidlig auditiv informationsbehandling. Da forbedret auditiv processering kan lette gevinster i de kognitive processer, der er mere proksimale i forhold til daglig funktion (f.eks. verbal hukommelse, eksekutiv funktion), repræsenterer forbedring af neuroplasticitet for bedre auditiv behandling et udækket klinisk behov og et hastighedsbegrænsende første skridt forud for afhjælpning af kognition. og overordnet funktion.

Som understøttet af nyligt offentliggjorte data og gennemgang foreslår undersøgelsen, at lokaliseret N-methyl-D-aspartat-type glutamatreceptor (NMDAR) dysfunktion fører til nedsat auditiv neuroplasticitet, hvilket igen fører til nedsat kognition. I de senere år har NMDAR glycin site agonister i stigende grad vist sig at lette neuroplasticitet hos både Sz og raske frivillige.

D-serin er en NMDAR-modulator, der, når det kombineres med neuroplasticitetsbaseret auditiv remediering, fører til meget signifikant, akut forbedring af både auditiv plasticitet og de tidlige auditive processeringsmål mismatch negativitet (MMN) og theta intertrial kohærens (theta). Både MMN og theta-ITC er følsomme mål for funktionelt målengagement af både NMDAR-agonisme og auditiv remediering. I en foreløbig undersøgelse korrelerede plasticitet med læsning og arbejdshukommelse, hvilket tyder på, at plasticitetsforbedringer er forudsigelige for funktionelt relevante resultater. Mens D-serin ser ud til at være effektiv til neuroplasticitetsforøgelse og målengagement på en dosisafhængig måde, forbliver den optimale dosis et åbent spørgsmål, ligesom evnen af ​​kombineret D-serin + neuroplasticitetsbaseret auditiv remediering til at producere vedvarende, funktionel forbedring. Denne undersøgelse anvender tidligt stadietestning af farmakologiske eller anordningsbaserede interventioner til behandling af psykiske lidelser (R61/R33): RFA-MH-17-702.

Det ultimative mål med denne undersøgelse er at øge effektiviteten og effektiviteten af ​​auditiv kognitiv remediering ved at udvide med D-serin. Denne undersøgelse vil bekræfte målengagement, farmakodynamik, funktionelle relationer og den optimale dosis (80 vs. 100 vs. 120 mg/kg, IND: 122821) af D-serinbehandling kombineret med 3 sessioner af vores auditive remedieringsprogram. Som tidligere vil D-serin blive givet 30 minutter før sessioner, hvilket giver mulighed for auditiv remediering under maksimale serumniveauer og en farmakodynamisk vurdering. Succesfuld afslutning er defineret ved ≥moderat effektstørrelsesændring i auditiv plasticitet, MMN og theta, plus en moderat effektstørrelseskorrelation med funktionelt relevante kognitive mål ("auditiv kognition") uden sikkerhedsproblemer. En vellykket afslutning af denne undersøgelse vil bane vejen for en større, definitiv undersøgelse, der parrer D-serin med auditiv remediering eller test af alternative dosisintervaller (1x vs. 2x uge). Ud over at teste en potentielt levedygtig behandling, vil dette projekt stimulere industrien til at bruge denne metode til at vurdere effektiviteten af ​​nye NMDAR-modulatorer ved at bruge D-serin som en "guldstandard".