D-Serin-Augmentation der Neuroplastizität

Schizophrenie (Sz) ist ein großes Problem der öffentlichen Gesundheit, das mit kognitiven Kerndefiziten verbunden ist, die zu den stärksten Prädiktoren für ein beeinträchtigtes funktionelles Ergebnis gehören. Darüber hinaus zeigen Sz-Patienten eine reduzierte kortikale Neuroplastizität, definiert als reduziertes Lernen während des Trainings an Übungen, die implizite, steigende Anforderungen an die frühe auditive Informationsverarbeitung stellen. Da eine verbesserte auditive Verarbeitung Zugewinne in jenen kognitiven Prozessen ermöglichen kann, die näher an der täglichen Funktion liegen (z. B. verbales Gedächtnis, exekutive Funktionen), stellt die Verbesserung der Neuroplastizität für eine bessere auditive Verarbeitung einen unerfüllten klinischen Bedarf und einen geschwindigkeitsbegrenzenden ersten Schritt vor der Wiederherstellung der Kognition dar und Gesamtfunktion.

Wie durch kürzlich veröffentlichte Daten und Übersichtsarbeiten gestützt, schlägt die Studie vor, dass eine lokalisierte Dysfunktion des Glutamatrezeptors vom N-Methyl-D-Aspartat-Typ (NMDAR) zu einer beeinträchtigten auditiven Neuroplastizität führt, was wiederum zu einer beeinträchtigten Wahrnehmung führt. In den letzten Jahren wurde zunehmend gezeigt, dass NMDAR-Glycinstellen-Agonisten die Neuroplastizität sowohl bei Sz als auch bei gesunden Freiwilligen fördern.

D-Serin ist ein NMDAR-Modulator, der in Kombination mit einer auf Neuroplastizität basierenden auditiven Korrektur zu einer hochsignifikanten, akuten Verbesserung sowohl der auditiven Plastizität als auch der Missmatch-Negativität (MMN) und der Theta-Intertrial-Kohärenz (Theta) führt. Sowohl MMN als auch Theta-ITC sind empfindliche Maße für die funktionelle Zielbindung sowohl des NMDAR-Agonismus als auch der Hörkorrektur. In einer vorläufigen Studie korrelierte die Plastizität mit dem Lese- und Arbeitsgedächtnis, was darauf hindeutet, dass Plastizitätsverbesserungen für funktionell relevante Ergebnisse vorhersagbar sind. Während D-Serin dosisabhängig zur Verstärkung der Neuroplastizität und zum Target-Engagement wirksam zu sein scheint, bleibt die optimale Dosis eine offene Frage, ebenso wie die Fähigkeit einer kombinierten D-Serin + Neuroplastizität-basierten Hörkorrektur, eine anhaltende funktionelle Verbesserung zu erzielen. Diese Studie verwendet die Frühphasenprüfung pharmakologischer oder gerätebasierter Interventionen zur Behandlung psychischer Störungen (R61/R33): RFA-MH-17-702.

Das ultimative Ziel dieser Studie ist es, die Wirksamkeit und Effizienz der auditiven kognitiven Korrektur durch die Ergänzung mit D-Serin zu verbessern. Diese Studie wird die Zielbindung, die Pharmakodynamik, die funktionellen Beziehungen und die optimale Dosis (80 vs. 100 vs. 120 mg/kg, IND: 122821) der D-Serin-Behandlung in Kombination mit 3 Sitzungen unseres Hörkorrekturprogramms bestätigen. Wie zuvor wird D-Serin 30 Minuten vor den Sitzungen verabreicht, um eine auditive Korrektur bei Spitzenserumspiegeln und eine pharmakodynamische Bewertung zu ermöglichen. Ein erfolgreicher Abschluss ist definiert durch ≥moderate Effektstärkenänderung bei auditiver Plastizität, MMN und Theta, plus einer moderaten Effektstärkenkorrelation mit funktionell relevanten kognitiven Maßnahmen („auditive Kognition“) ohne Sicherheitsbedenken. Der erfolgreiche Abschluss dieser Studie wird den Weg für eine größere, endgültige Studie ebnen, in der D-Serin mit Hörverbesserung kombiniert oder alternative Dosisintervalle (1x vs. 2x Woche) getestet werden. Neben der Erprobung einer potenziell praktikablen Behandlung wird dieses Projekt die Industrie dazu anregen, diese Methodik zur Bewertung der Wirksamkeit neuartiger NMDAR-Modulatoren einzusetzen, wobei D-Serin als „Goldstandard“ verwendet wird.