Ibrutinibin ja daratumumabin yhdistyksen turvallisuuden ja tehon arviointi uusiutuneessa/refraktorisessa kroonisessa lymfosyyttisessä leukemiassa, jossa on p53-toimintahäiriö (IDA53)

Ibrutinibistä, luokkansa ensimmäisestä Bruton Tyrosine Kinaasin (BTK) estäjästä, on tullut vakiintunut hoito uusiutuneen/refraktorisen kroonisen lymfosyyttisen leukemian (CLL) hoidossa. Huolimatta progressiosta vapaan eloonjäämisen (PFS) ja kokonaiseloonjäämisen (OS) huomattavasta parantumisesta historiallisiin kontrolleihin verrattuna potilaiden, joilla on 17p-deleetio (del17p), ennuste on edelleen huolenaihe, koska se on selvästi paljon epäsuotuisampi kuin potilaiden ennuste. ilman del17p. Jälleen TP53-mutaatiot korreloivat huonompaan ennusteeseen ibrutinibillä hoidetuilla uusiutuneilla/refraktorisilla (R/R) CLL-potilailla (Brown JR et al, 2018). Näistä terapeuttisista edistysaskeleista huolimatta CLL:n hoito TP53-häiriöllä on edelleen vaikea ongelma, joka edellyttää vaihtoehtoisten hoitostrategioiden arviointia, erityisesti ibrutinibin käyttöä yhdessä muiden aineiden kanssa. Joukko todisteita viittaa siihen, että kohdistaminen solunulkoiseen molekyyliin CD38 saattaa olla mielenkiintoinen vaihtoehto. CD38 on transmembraaninen glykoproteiini, jolla on useita reseptori- ja entsymaattisia toimintoja. CD38:n vuorovaikutus ligandinsa CD31 kanssa (tunnetaan myös nimellä verihiutaleendoteliaalisoluadheesiomolekyyli (PECAM-1)) ei ainoastaan ​​näytä roolia leukosyyttien sitoutumisessa ja kulkeutumisessa endoteelisolujen seinämän läpi, vaan se myös laukaisee solunsisäisten polkujen aktivoitumisen. B-solujen erilaistumisessa ja aktivaatiossa. Aiemmat tulokset viittaavat vahvasti siihen, että CD38 suosii CLL-kloonien laajentumista, ei vain suoraan transdusoimalla proliferaatiosignaalia, vaan myös ohjaamalla ne anatomisiin kohtiin, joissa ne löytävät suotuisat olosuhteet lisääntymiselle ja eloonjäämiselle.

Daratumumabi on luokkansa ensimmäinen ihmisen IgG1ĸ monoklonaalinen vasta-aine (mAb), joka sitoo CD38:aa ilmentäviä pahanlaatuisia soluja suurella affiniteetilla. Daratumumabi indusoi kasvainsolukuolemaa useiden mekanismien kautta, kuten vasta-aineriippuvaisen soluvälitteisen sytotoksisuuden (ADCC), komplementista riippuvaisen sytotoksisuuden (CDC), vasta-aineista riippuvaisen solufagosytoosin (ADCP) ja apoptoosin induktion kautta (de Weers et al, 2011). Viimeaikaiset tiedot osoittavat, että daratumumabilla voi olla myös immunomodulatorinen vaikutus, koska immunosuppressiivisten CD38+-tregien osajoukot ehtyvät (Krejcik et al, 2016). Varhaisen vaiheen kliinisissä tutkimuksissa todettiin daratumumabin olevan turvallinen ja osoittavan rohkaisevaa kliinistä aktiivisuutta yksittäisenä aineena uusiutuneen/refraktorisen multippelin myelooman (MM) potilailla (Lockhorst et al 2016, Lonial et al, 2016). Kokonaisvasteprosentti oli 31 %, ja vasteet olivat nopeita (mediaani 1 kuukausi) ja kestäviä tässä voimakkaasti esikäsitellyssä MM-populaatiossa. Mielenkiintoista on, että yksikään potilas ei keskeyttänyt hoitoa lääkkeisiin liittyvien haittatapahtumien vuoksi. Nämä tulokset johtivat daratumumabin hyväksymiseen uusiutuneessa/refraktaarisessa MM:ssä joulukuussa 2015. Daratumumabin kliininen teho ja sen erittäin suotuisa turvallisuusprofiili tukevat sen tutkimusta muissa lymfoproliferatiivisissa pahanlaatuisissa kasvaimissa. Erityisesti CD38:n ilmentyminen huonon ennusteen CLL:ssä ja CD38:n avainrooli CLL-biologiassa tarjoavat perustan daratumumabin potentiaalin tutkimiselle tässä taudissa.

Prekliinisissä tutkimuksissa (Matas-Céspedes et al, 2016; Manna et al, 2017) daratumumabi tappaa tehokkaasti CLL-solulinjoja ja potilaista peräisin olevia CLL-soluja ADCC:llä ja ADCP:llä in vitro. Daratumumabi moduloi CLL-T reg -tasoja ja lisää sytotoksisia efektori-T-soluja.

Ibrutinibin ja daratumumabin yhdistämisen perusteet:

Nämä tiedot viittaavat siihen, että ibrutinibin ja daratumumabin yhdistämisellä saattaa olla synergistinen tai additiivinen vaikutus. Molemmat lääkkeet estävät B-solureseptorin (BCR) signalointia kahden eri konvergoivan reitin kautta, ts. BTK ja CD38/ZAP70/ERK (Deaglio et al, 2007). Manna ym. ovat osoittaneet in vitro, että daratumumabi pystyy moduloimaan BCR-signalointia.

Mielenkiintoista on, että ibrutinibi/daratumumabi-yhdistelmä lisäsi merkittävästi mitokondriovälitteistä apoptoosia CD38 korkean ja CD38 matalan CLL-soluissa (Manna et al, 2017).

Kaiken kaikkiaan tämä antaa perusteet arvioida daratumumabin ja ibrutinibin yhdistämisen turvallisuutta ja tehokkuutta suuren riskin uusiutumisen/refraktaaristen potilaiden kohdalla, joille ibrutinibin ainoana lääkkeenä käytetty standardihoito on osoittanut rajoituksia pitkän aikavälin suhteen. taudin torjunta.

Tutkimuksen ensisijainen tavoite: määrittää daratumumabia ja ibrutinibia yhdistävän hoidon tehokkuus heikon riskin populaatiossa uusiutuneilla CLL-potilailla, joilla on TP53-häiriö.

Tutkimuksen toissijaiset tavoitteet: määrittää daratumumabin turvallisuusprofiili yhdessä ibrutinibin kanssa CLL-potilailla.

Sisällysaika: 24 kuukautta Hoidon kesto (ibrutinibi + daratumumabi): jatkuva, taudin etenemiseen tai ei-hyväksyttävään toksisuuteen asti.

Seurantajakso: alkaa, kun tutkittava lopettaa tutkimushoidon, kahden vuoden ajan.