Neoadjuvantti-atetsolitsumabipohjainen yhdistelmähoito miehillä, joilla on paikallinen eturauhassyöpä ennen radikaalia eturauhasen poistoa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Histologisesti vahvistettu eturauhasen adenokarsinooma.

   a. Koehenkilöt, joilla on pienisoluinen tai neuroendokriininen PC, eivät ole kelvollisia.

2. Soveltuva radikaaliin eturauhasen poistoon urologisen onkologian kirurgin määrittämänä, ja tutkittava suostuu radikaaliin eturauhasen poistoon.

   a. Urologinen onkologiakirurgi pitää sitä sopivana "mahdollisuuksien ikkunan" tutkimukseen.

3. Vain potilaat, joilla on korkean riskin sairaus, ovat oikeutettuja kunkin kohortin turvallisuusohjeeseen. Potilaat, joilla on keskitason sairaus, otetaan mukaan, kun vastaavan kohortin välianalyysit on suoritettu ja PI on todennut, että se on turvallista.

4. Edustavan kasvainnäytteen saatavuus, joka soveltuu suunniteltuihin tutkimusanalyyseihin päätutkijan määrittelemällä tavalla.

   1. Formaliinikiinnitetty parafiiniin upotettu (FFPE) kasvainnäyte parafiinilohkossa (suositus) tai vähintään 15 objektilasia, jotka sisältävät värjäämättömiä, juuri leikattuja sarjaleikkeitä, ja siihen liittyvä patologiaraportti tulee toimittaa ennen tutkimushoitoa. Jos käytettävissä on vain 10–14 objektilasia, potilas voi silti olla kelvollinen tutkimukseen päätutkijan hyväksynnän saatuaan.
   2. Jos arkistoitua kasvainkudosta ei ole saatavilla tai se todetaan sopimattomaksi vaadittuun tutkimukseen, kasvainkudos on otettava seulonnassa tehdystä biopsiasta. Katso kohdasta 6.3 lisätietoja seulonnassa kerätyistä kasvainnäytteistä.
5. Koehenkilöt eivät ole saaneet aiempaa systeemistä tai paikallisesti suunnattua PC:n hoitoa (katso poissulkemiskriteerit).
6. Ikä >= 18 vuotta
7. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1

8. Vaatimukset elinten ja ytimen toiminnalle:

   • Hemoglobiini >= 9 g/dl
   • - Osallistujat eivät saa olla saaneet verensiirtoa 2 viikon aikana ennen seulontaa täyttääkseen tämän kriteerin
   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mikrolitra (uL) ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea
   • Absoluuttinen lymfosyyttien määrä >= 500/ul
   • Verihiutaleet >= 100 000/ul ilman verensiirtoa
   • Kokonaisbilirubiini < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (tunnettu Gilbertin tauti: < 3 x ULN)
   • Alkalinen fosfataasi < 2 x laitoksen ULN
   • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi (SGOT)) = < 2 x laitoksen ULN
   • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi (SGPT)) = < 2 x laitoksen ULN
   • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) < 1,5 x laitoksen ULN potilailla, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota
   • Kreatiniinipuhdistuma >= 30 ml/min (laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla)
   • Seerumin kreatiniini <=1,6 mg/dl (141 μmol/L) naispotilailla ja ≤1,9 mg/dl (168 μmol/L) miespotilailla. Potilaat, joiden seerumin kreatiniiniarvot ylittävät rajat, voivat olla kelvollisia tutkimukseen, jos heidän arvioitu glomerulusfiltraationopeus (GFR) on >30
9. Testosteronitaso > 150 ng/dl.

10. Ehkäisy: suostumus pysymään pidättyväisenä tai käyttämään ehkäisymenetelmiä ja suostumaan olemaan luovuttamasta siittiöitä alla määritellyllä tavalla:

    1. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten kumppanien kanssa: miesten on pysyttävä pidättyväisyydestä tai käytettävä kondomia ja lisäehkäisymenetelmää, jotka yhdessä johtavat < 1 %:n epäonnistumiseen vuodessa hoitojakson aikana ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä samana ajanjaksona
    2. Raskaana olevat naispuoliset kumppanit: miesten on pysyttävä pidättyväisenä tai käytettävä kondomia hoidon aikana ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen alkion paljastamisen välttämiseksi
    3. Raittius: seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan suositeltuun ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä
11. Potilaat, jotka saavat terapeuttista antikoagulanttihoitoa: vakaa antikoagulanttihoito > 3 kuukautta.
12. Kyky ymmärtää kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja ja halukkuus allekirjoittaa se.
13. Kyky noudattaa tutkimuspöytäkirjaa tutkijan harkinnan mukaan.

Poissulkemiskriteerit:

1. Todisteet metastaattisesta taudista määritettynä tavanomaisilla staging-skannauksilla.

   a. Vaihekuvaukset tulee tehdä urologisen hoidon standardin mukaisesti potilaille, joille tehdään radikaali eturauhasen poisto [American Urological Associationin (AUA) / National Comprehensive Cancer Networkin (NCCN) ohjeiden mukaan].

2. Ei ehdokas radikaaliin prostatektomiaan hoitavan urologisen onkologian kirurgin määrittämänä

3. Mikä tahansa aikaisempi systeeminen hoito PC:lle, mukaan lukien antiandrogeenit, androgeenideprivaatiohoito [gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) agonisti tai antagonisti], kemoterapia, kohdennettu hoito, immunoterapia, TAI radiofarmaseuttiset lääkkeet.

   a. Finasteridi- tai dutasteridihoitoa saavien koehenkilöiden on keskeytettävä hoito ja läpäistävä 6 viikon pesujakso, jotta he voivat osallistua tutkimukseen. Seulontatoimenpiteet tulisi aloittaa huuhtoutumisjakson jälkeen

4. Aiempi sädehoito PC:lle.

5. Kaikki aiemmat pahanlaatuiset kasvaimet, paitsi:

   1. Ei-melanooma-ihosyöpä, jota hoidetaan parantavalla tarkoituksella
   2. Karsinooma in situ (CIS) hoidettu parantavalla tarkoituksella ilman näyttöä uusiutumisesta tai taudin etenemisestä 3 vuoden ajan
   3. Asianmukaisesti hoidettu I vaiheen kohdun syöpä
   4. Kaikki muut syövät: hoidettu parantavalla tarkoituksella ja ilman merkkejä sairaudesta tavanomaisessa hoidon seurannassa 5 vuoden ajan

6. Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus tai immuunipuutos, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjogrenin oireyhtymä, Guillain-Barren oireyhtymä tai multippeliskleroosi seuraavin poikkeuksin:

   1. Tutkimukseen voivat osallistua henkilöt, joilla on ollut autoimmuuniperäistä kilpirauhasen vajaatoimintaa ja jotka saavat kilpirauhasenkorvaushoitoa vakaalla annoksella > 3 kuukautta
   2. Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes mellitus ja jotka saavat insuliinihoitoa ja joiden glykoitu hemoglobiini (hemoglobiini A1C) on < 7,0. Kaikki koehenkilöt, joilla on kontrolloitu tyypin 2 diabetes mellitus, ovat kelvollisia tutkimukseen

   3. Koehenkilöt, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasipotilaat suljetaan pois tutkimuksesta), ovat kelvollisia tutkimukseen, jos kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

      • Ihottuma peittää alle 10 % kehon pinta-alasta
      • Sairaus on hyvin hallinnassa lähtötilanteessa ja vaatii vain matalatehoisia paikallisia steroideja
      • Perussairauden akuutteja pahenemisvaiheita, jotka vaativat psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, oraalisia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita tai oraalisia kortikosteroideja, ei ole esiintynyt viimeisen 12 kuukauden aikana
7. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoiva keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai mikä tahansa todiste aktiivisesta, ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta, joka vaatii kortikosteroideja.
8. Aiempi positiivinen ihmisen immuunikatovirustesti (HIV).

9. Aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio (krooninen tai akuutti).

   1. Koehenkilöt, joilla on aiemmin ollut tai parantunut HBV-infektio, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.
   2. HCV-positiivisuus määritellään positiiviseksi HCV-vasta-ainetestiksi, jota seuraa positiivinen HCV-ribonukleiinihappotesti (RNA) seulonnassa; HCV RNA -testi suoritetaan vain henkilöille, joilla on positiivinen HCV-vasta-ainetesti.
10. Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten New York Heart Associationin luokan III tai sitä suurempi sydänsairaus, sydäninfarkti tai aivoverenkiertohäiriö 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, epästabiili rytmihäiriö tai epästabiili angina pectoris.
11. Aktiivinen krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), joka vaatii kodin happea (O2) tai systeemistä steroidihoitoa > 10 mg prednisonia (tai vastaavaa) päivässä.
12. Astma, joka vaatii systeemisiä kortikosteroideja > 10 mg prednisonia (tai vastaavaa) päivässä. Inhaloitavat kortikosteroidit astman hoitoon ovat sallittuja.

13. Suuri kirurginen toimenpide (mukaan lukien nivelleikkaus) muuhun kuin diagnoosiin 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeesta tutkimuksen aikana

    a. Keskuslaskimokatetrin (esim. portin tai vastaavan) asettamista ei pidetä suurena kirurgisena toimenpiteenä, joten se on sallittu.

14. Vaikea infektio 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi.
15. Mikä tahansa muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, fyysisen tutkimuksen löydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käyttämiselle, voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai saattaa potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita.
16. Aiempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto.
17. Hoito elävällä, heikennetyllä rokotteella 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai tällaisen rokotteen tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen. Huomautus: Koska IL-6:n esto voi häiritä normaalia immuunivastetta uudelle antigeenille, potilaat on saatettava ajan tasalla kaikista suositelluista rokotuksista, paitsi eläviä rokotteita vastaan, ennen tosilitsumabihoidon aloittamista rokotevasteen maksimoimiseksi.
18. Hoito tutkimushoidolla 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
19. Aikaisempi hoito adenosiiniakselin estäjillä, erilaistumisklusterin 137 (CD137) agonisteilla tai immuunitarkistuspisteen salpaushoidoilla, mukaan lukien anti-sytotoksinen T-lymfosyyteihin liittyvä proteiini 4 (CTLA-4), ant-PD-1 ja anti-PD- L1 terapeuttiset vasta-aineet.
20. Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla [mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni ja interleukiini 2 (IL-2)] 4 viikon tai viiden lääkkeen puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimushoidon aloittamista.

21. Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja tuumorinekroositekijät (TNF) -aineet) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai hoitotarpeen ennakointia systeeminen immunosuppressiivinen lääkitys tutkimuksen aikana seuraavin poikkeuksin:

    1. Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka saavat akuuttia, pieniannoksista systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annosta systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroideja varjoaineallergiaan).
    2. Potilaat, jotka saavat mineralokortikoideja (esim. fludrokortisonia), kortikosteroideja krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen (COPD) tai astmaan (=< 10 mg prednisonia tai vastaavaa) tai pieniannoksisia kortikosteroideja ortostaattiseen hypotensioon tai lisämunuaisten vajaatoimintaan (=< 10 mg prednisonia tai vastaavaa ennen ) ovat oikeutettuja tutkimukseen.
22. Aiemmat vakavat allergiset anafylaktiset reaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille.
23. Tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluille tai jollekin atetsolitsumabivalmisteen aineosalle.
24. Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin niiden apuaineiden tutkimuslääkkeestä.
25. Aiempi hoito millä tahansa soluja tuhoavilla hoidoilla, mukaan lukien tutkimusaineet tai hyväksytyt hoidot, joitain esimerkkejä ovat: CAMPATH, erilaistumisklusterin 4 (CD4), erilaistumisklusterin 5 (CD5), erilaistumisen estäjä 3 (CD3) ), erilaistumisklusterin vastainen 19 (CD19) ja erilaistumisklusterin 20 vastainen (CD20).
26. Hoito suonensisäisellä gammaglobuliinilla, plasmafereesillä tai Prosorba-kolonnilla 6 kuukauden sisällä lähtötasosta.
27. Aikaisempi tosilitsumabihoito (poikkeus tähän kriteeriin voidaan myöntää kerta-annosaltistukselle tapauskohtaisesti sponsori-tutkijalle tehdystä hakemuksesta).
28. Mikä tahansa aikaisempi hoito alkyloivilla aineilla, kuten klorambusiililla, tai lymfoidin kokonaissäteilytys.
29. Aiemmin vakavia allergisia tai anafylaktisia reaktioita ihmisen, humanisoidun tai hiiren monoklonaalisille vasta-aineille.
30. Todisteet vakavasta hallitsemattomasta samanaikaisesta, hermosto-, keuhko-, munuais-, maksa-, endokriinisestä (mukaan lukien hallitsematon diabetes mellitus) tai maha-suolikanavan sairaudesta (mukaan lukien komplisoitunut divertikuliitti, haavainen paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti).
31. Kaikki viimeaikaiset vakavat bakteeri-, virus-, sieni- tai muut opportunistiset infektiot.
32. Primaarinen tai sekundaarinen immuunipuutos (historia tai tällä hetkellä aktiivinen), ellei se liity tutkittavana olevaan primaariseen sairauteen.
33. Mikä tahansa lääketieteellinen tai psykologinen tila, joka päätutkijan mielestä häiritsee tutkimuksen turvallista loppuun saattamista.
34. Raskaana olevat naiset tai imettävät (imettävät) äidit.
35. Neuropatiat tai muut sairaudet, jotka saattavat häiritä kivun arviointia, elleivät ne liity ensisijaiseen tutkittavaan sairauteen.

36. Potilaat, joilla ei ole pääsyä perifeeriseen laskimoon

    Muut poissulkemiskriteerit kohortille B (atetsolitsumabi + etrumadenantti):

37. Hoito tunnetuilla P-glykoproteiinin (P-gp) substraateilla, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna, annettuna suun kautta (esim. digoksiini) 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan sisällä (sen mukaan, kumpi on pidempi) ennen tutkimushoidon aloittamista.
38. Hoito tunnetuilla vahvoilla CYP3A4-indusoijilla (esim. rifampiinilla, fenytoiinilla, karbamatsepiinilla, fenobarbitaalilla ja mäkikuismalla) ja vahvoilla CYP3A4-estäjillä (esim. klaritromysiini, greippimehu, itrakonatsoli, ketokonatsoli, posakonatsoli, voratsolikonatsoli, telitromykonsiini) neljän viikon sisällä 5 lääkkeen puoliintumisaikaa (kumpi on pidempi) ennen tutkimushoidon aloittamista.

39. Hoito tunnetuilla rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) substraateilla, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna, annettuna suun kautta (esim. pratsosiini, rosuvastatiini) 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimushoidon aloittamista.

    Muut poissulkemiskriteerit kohortille C (atetsolitsumabi + tosilitsumabi):

40. Tunnettu aktiivinen infektio tai toistuva bakteeri-, virus-, sieni-, mykobakteeri- tai muut infektiot, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, tuberkuloosi (eli sillä on tuberkuloosin merkkejä ja oireita) ja epätyypillinen mykobakteerisairaus, B- ja C-hepatiitti ja herpes zoster, mutta ei kynsien sieni-infektioita.