Terapia combinada neoadyuvante basada en atezolizumab en hombres con cáncer de próstata localizado antes de la prostatectomía radical

Criterios de inclusión:

1. Adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente.

   a. Los sujetos con PC de células pequeñas o neuroendocrino no son elegibles.

2. Elegible para la prostatectomía radical según lo determine el cirujano oncológico urólogo, y el sujeto consiente en proceder con la prostatectomía radical.

   a. Considerado por el cirujano de oncología urológica como apropiado para un estudio de "ventana de oportunidad".

3. Solo los pacientes con enfermedad de alto riesgo son elegibles para la introducción de seguridad para cada cohorte. Los pacientes con enfermedad de riesgo intermedio se incluirán después de que se completen los análisis intermedios para la cohorte correspondiente y el PI haya determinado que es seguro hacerlo.

4. Disponibilidad de una muestra tumoral representativa que sea adecuada para los análisis del estudio planificados, según lo determine el investigador principal.

   1. Se debe enviar una muestra de tumor fijada con formalina e incluida en parafina (FFPE) en un bloque de parafina (preferido) o al menos 15 portaobjetos que contengan secciones en serie recién cortadas y sin teñir junto con un informe patológico asociado antes del tratamiento del estudio. Si solo hay 10-14 portaobjetos disponibles, el paciente aún puede ser elegible para el estudio, después de que se haya obtenido la aprobación del investigador principal.
   2. Si el tejido tumoral de archivo no está disponible o se determina que no es adecuado para las pruebas requeridas, el tejido tumoral debe obtenerse de una biopsia realizada en la selección. Consulte la Sección 6.3 para obtener información adicional sobre las muestras de tumores recolectadas en la selección.
5. Los sujetos no han recibido ningún tratamiento sistémico o localmente dirigido previamente para PC (consulte los criterios de exclusión).
6. Edad >= 18 años
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1

8. Requisitos para la función de los órganos y la médula:

   • Hemoglobina >= 9 g/dL
   • - Los participantes no deben haber recibido una transfusión dentro de las 2 semanas anteriores a la selección para cumplir con este criterio
   • Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/microlitro (uL) sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos
   • Recuento absoluto de linfocitos >= 500/uL
   • Plaquetas >= 100.000/uL sin transfusión
   • Bilirrubina total < 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (ULN) (enfermedad de Gilbert conocida: < 3 x ULN)
   • Fosfatasa alcalina < 2 x LSN institucional
   • Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT)) = < 2 x LSN institucional
   • Alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT)) = < 2 x LSN institucional
   • Índice normalizado internacional (INR) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) < 1,5 x ULN institucional para sujetos que no reciben anticoagulación terapéutica
   • Aclaramiento de creatinina >= 30 mL/min (calculado usando la fórmula de Cockcroft-Gault)
   • Creatinina sérica <=1,6 mg/dL (141 μmol/L) en pacientes mujeres y ≤1,9 mg/dL (168 μmol/L) en pacientes varones. Los pacientes con valores de creatinina sérica que excedan los límites pueden ser elegibles para el estudio si sus tasas de filtración glomerular (TFG) estimadas son >30
9. Nivel de testosterona > 150 ng/dL.

10. Anticoncepción: acuerdo de permanecer abstinente o usar medidas anticonceptivas, y acuerdo de abstenerse de donar esperma como se define a continuación:

    1. Con parejas femeninas en edad fértil: los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón más un método anticonceptivo adicional que, en conjunto, den como resultado una tasa de fracaso de < 1 % por año durante el período de tratamiento y durante 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los hombres deben abstenerse de donar esperma durante el mismo período
    2. Con parejas femeninas embarazadas: los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón durante el período de tratamiento y durante 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio para evitar exponer el embrión
    3. Abstinencia: la fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
11. Para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable > 3 meses.
12. Capacidad para comprender un documento de consentimiento informado por escrito y la voluntad de firmarlo.
13. Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del investigador.

Criterio de exclusión:

1. Evidencia de enfermedad metastásica según lo determinado por exploraciones de estadificación estándar.

   a. Las exploraciones de estadificación se deben realizar según el estándar de atención urológica para los pacientes que se someten a una prostatectomía radical [según las pautas de la American Urological Association (AUA)/National Comprehensive Cancer Network (NCCN)].

2. No es candidato para la prostatectomía radical según lo determinado por el cirujano oncológico urólogo tratante

3. Cualquier tratamiento sistémico previo para PC, incluidos antiandrógenos, tratamiento de privación de andrógenos [agonista o antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)], quimioterapia, tratamiento dirigido, inmunoterapia O radiofármacos.

   a. Los sujetos que toman finasterida o dutasterida deben suspender la terapia y someterse a un período de lavado de 6 semanas para poder participar en el estudio. Los procedimientos de detección deben comenzar después del período de lavado.

4. Radioterapia previa para CP.

5. Cualquier antecedente de malignidad previa, excepto:

   1. Cáncer de piel no melanoma tratado con intención curativa
   2. Carcinoma in situ (CIS) tratado con intención curativa, sin evidencia de recurrencia o progresión de la enfermedad durante 3 años
   3. Cáncer de útero en estadio I tratado adecuadamente
   4. Todos los demás tipos de cáncer: tratados con intención curativa y sin evidencia de enfermedad en el seguimiento de atención estándar durante 5 años

6. Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones:

   1. Los sujetos con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que están en terapia de reemplazo de tiroides, con una dosis estable> 3 meses, son elegibles para el estudio
   2. Los sujetos con diabetes mellitus tipo 1 controlada que están en un régimen de insulina, con una hemoglobina glicosilada (hemoglobina A1C) < 7,0 son elegibles para el estudio. Todos los sujetos con diabetes mellitus tipo 2 controlada son elegibles para el estudio.

   3. Los sujetos con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas solamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica están excluidos del estudio) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

      • La erupción cubre < 10 % de la superficie corporal
      • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia
      • Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores
7. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa que requiera corticosteroides.
8. Antecedentes de prueba previa positiva del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

9. Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (crónica o aguda).

   1. Los sujetos con una infección por VHB pasada o resuelta son elegibles para este estudio.
   2. La positividad del VHC se define como tener una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ácido ribonucleico (ARN) del VHC positiva en la selección; la prueba de ARN del VHC solo se realizará en sujetos que tengan una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva.
10. Enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca de clase III o superior de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable.
11. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) activa que requiere el uso de oxígeno en el hogar (O2) o terapia con esteroides sistémicos > 10 mg de prednisona (o equivalente) al día.
12. Asma que requiere corticosteroides sistémicos > 10 mg de prednisona (o equivalente) al día. Se permiten los corticosteroides inhalados para el tratamiento del asma.

13. Procedimiento quirúrgico mayor (incluida la cirugía articular) que no sea para diagnóstico dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio

    a. La colocación de un catéter de acceso venoso central (p. ej., puerto o similar) no se considera un procedimiento quirúrgico mayor y, por lo tanto, está permitido.

14. Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
15. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, puede afectar la interpretación de los resultados o puede hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
16. Trasplante alogénico previo de células madre u órgano sólido.
17. Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el transcurso del estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab. Nota: Debido a que la inhibición de IL-6 puede interferir con la respuesta inmunitaria normal al nuevo antígeno, los pacientes deben estar al día con todas las vacunas recomendadas, excepto las vacunas vivas, antes de iniciar la terapia con tocilizumab para maximizar la respuesta a la vacuna.
18. Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
19. Tratamiento previo con inhibidores del eje de la adenosina, agonistas del grupo de diferenciación 137 (CD137) o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, que incluyen proteína 4 asociada a linfocitos T anticitotóxicos (CTLA-4), ant-PD-1 y anti-PD- Anticuerpos terapéuticos L1.
20. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos [incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 (IL-2)] dentro de las 4 semanas o cinco semividas del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio.

21. Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral (TNF)) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante el transcurso del estudio, con las siguientes excepciones:

    1. Los pacientes que reciben medicamentos inmunosupresores sistémicos en dosis bajas agudas o una dosis única de pulso de medicamentos inmunosupresores sistémicos (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio.
    2. Pacientes que reciben mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma (=< 10 mg de prednisona o equivalente), o dosis bajas de corticosteroides para hipotensión ortostática o insuficiencia suprarrenal (=< 10 mg de prednisona o equivalente ) son elegibles para el estudio.
22. Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
23. Hipersensibilidad conocida a los productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab.
24. Alergia o hipersensibilidad conocida a alguno de los fármacos del estudio o de sus excipientes.
25. Tratamiento previo con cualquier terapia de reducción de células, incluidos agentes en investigación o terapias aprobadas, algunos ejemplos incluyen: CAMPATH, anti-cluster de diferenciación 4 (CD4), anti-cluster de diferenciación 5 (CD5), anti-cluster de diferenciación 3 (CD3 ), anti-Cluster de Diferenciación 19 (CD19) y anti-Cluster de Diferenciación 20 (CD20).
26. Tratamiento con gammaglobulina intravenosa, plasmaféresis o columna de Prosorba dentro de los 6 meses posteriores al inicio.
27. Tratamiento previo con tocilizumab (se puede conceder una excepción a este criterio para la exposición a dosis única previa solicitud al patrocinador-investigador caso por caso).
28. Cualquier tratamiento previo con agentes alquilantes como el clorambucilo, o con irradiación linfoide total.
29. Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a anticuerpos monoclonales humanos, humanizados o murinos.
30. Evidencia de enfermedad grave no controlada concomitante del sistema nervioso, pulmonar, renal, hepática, endocrina (incluye diabetes mellitus no controlada) o gastrointestinal (incluyendo diverticulitis complicada, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn).
31. Cualquier historial de infecciones bacterianas, virales, fúngicas u otras infecciones oportunistas graves recientes.
32. Inmunodeficiencia primaria o secundaria (antecedentes o actualmente activa) a menos que esté relacionada con una enfermedad primaria bajo investigación.
33. Cualquier condición médica o psicológica que, en opinión del investigador principal, pueda interferir con la realización segura del ensayo.
34. Mujeres embarazadas o madres lactantes (amamantando).
35. Neuropatías u otras condiciones que puedan interferir con la evaluación del dolor a menos que estén relacionadas con la enfermedad primaria bajo investigación.

36. Pacientes con falta de acceso venoso periférico

    Criterios de exclusión adicionales para la cohorte B (atezolizumab + etrumadenant):

37. Tratamiento con sustratos de glicoproteína P (P-gp) conocidos con una ventana terapéutica estrecha, administrados por vía oral (por ejemplo, digoxina) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio.
38. Tratamiento con inductores potentes conocidos de CYP3A4 (p. ej., rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y hierba de San Juan) e inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., claritromicina, jugo de toronja, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, telitromicina y voriconazol) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (la que sea más prolongada) antes del inicio del tratamiento del estudio.

39. Tratamiento con sustratos conocidos de proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) con una ventana terapéutica estrecha, administrados por vía oral (p. ej., prazosina, rosuvastatina) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más prolongado) antes del inicio del tratamiento del estudio.

    Criterios de exclusión adicionales para la cohorte C (atezolizumab + tocilizumab):

40. Infección activa conocida o antecedentes de infecciones bacterianas, virales, fúngicas, micobacterianas u otras recurrentes, que incluyen, entre otras, TB (es decir, tiene signos y síntomas de TB) y enfermedad micobacteriana atípica, hepatitis B y C, y herpes zoster, pero excluyendo infecciones fúngicas de lechos ungueales.