Terapia Combinada Baseada em Atezolizumabe Neoadjuvante em Homens com Câncer de Próstata Localizado Antes da Prostatectomia Radical

Critério de inclusão:

1. Adenocarcinoma de próstata confirmado histologicamente.

   a. Indivíduos com células pequenas ou PC neuroendócrino não são elegíveis.

2. Elegível para prostatectomia radical conforme determinado pelo cirurgião oncológico urológico e o sujeito consente em prosseguir com a prostatectomia radical.

   a. Considerado pelo cirurgião oncológico urológico como apropriado para um estudo de "janela de oportunidade".

3. Somente pacientes com doença de alto risco são elegíveis para a introdução de segurança para cada coorte. Os pacientes com doença de risco intermediário serão incluídos depois que as análises intermediárias forem concluídas para a coorte correspondente e o PI determinar que é seguro fazê-lo.

4. Disponibilidade de uma amostra de tumor representativa que seja adequada para as análises de estudo planejadas, conforme determinado pelo Investigador Principal.

   1. Um espécime de tumor fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) em um bloco de parafina (preferencial) ou pelo menos 15 lâminas contendo seções seriadas não coradas, cortadas recentemente, devem ser enviadas juntamente com um relatório de patologia associado antes do tratamento do estudo. Se apenas 10-14 lâminas estiverem disponíveis, o paciente ainda poderá ser elegível para o estudo, após a aprovação do Pesquisador Principal.
   2. Se o tecido tumoral de arquivo não estiver disponível ou for considerado inadequado para os testes necessários, o tecido tumoral deve ser obtido de uma biópsia realizada na triagem. Consulte a Seção 6.3 para obter informações adicionais sobre amostras de tumor coletadas na triagem.
5. Os indivíduos não receberam nenhuma terapia prévia sistêmica ou dirigida localmente para PC (consulte os critérios de exclusão).
6. Idade >= 18 anos
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1

8. Requisitos para função de órgão e medula:

   • Hemoglobina >= 9 g/dL
   • - Os participantes não devem ter sido transfundidos dentro de 2 semanas antes da triagem para atender a este critério
   • Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/microlitro (uL) sem suporte de fator estimulador de colônia de granulócitos
   • Contagem absoluta de linfócitos >= 500/uL
   • Plaquetas >= 100.000/uL sem transfusão
   • Bilirrubina total < 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (doença de Gilbert conhecida: < 3 x LSN)
   • Fosfatase alcalina < 2 x LSN institucional
   • Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT)) = < 2 x LSN institucional
   • Alanina aminotransferase (ALT) (sérica glutamato piruvato transaminase (SGPT)) = < 2 x LSN institucional
   • Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) < 1,5 x LSN institucional para indivíduos que não recebem anticoagulação terapêutica
   • Depuração de creatinina >= 30 mL/min (calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault)
   • Creatinina sérica <=1,6 mg/dL (141 μmol/L) em pacientes do sexo feminino e ≤1,9 mg/dL (168 μmol/L) em pacientes do sexo masculino. Pacientes com valores de creatinina sérica excedendo os limites podem ser elegíveis para o estudo se suas taxas de filtração glomerular (GFR) estimadas forem > 30
9. Nível de testosterona > 150 ng/dL.

10. Contracepção: concordância em permanecer abstinente ou usar medidas contraceptivas e concordância em não doar esperma conforme definido abaixo:

    1. Com parceiras com potencial para engravidar: os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo mais um método anticoncepcional adicional que juntos resultem em uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por 4 meses após a última dose do tratamento do estudo. Os homens devem abster-se de doar esperma durante o mesmo período
    2. Com parceiras grávidas: os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo durante o período de tratamento e por 4 meses após a última dose do tratamento do estudo para evitar a exposição do embrião
    3. Abstinência: a confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
11. Para pacientes recebendo anticoagulação terapêutica: esquema anticoagulante estável > 3 meses.
12. Capacidade de entender um documento de consentimento informado por escrito e disposição para assiná-lo.
13. Capacidade de cumprir o protocolo do estudo, no julgamento do investigador.

Critério de exclusão:

1. Evidência de doença metastática conforme determinado por varreduras de estadiamento padrão.

   a. Os exames de estadiamento devem ser realizados de acordo com o padrão de tratamento urológico para pacientes submetidos à prostatectomia radical [de acordo com as diretrizes da American Urological Association (AUA)/National Comprehensive Cancer Network (NCCN)].

2. Não é candidato à prostatectomia radical, conforme determinado pelo cirurgião oncológico urológico

3. Qualquer terapia sistêmica anterior para PC, incluindo antiandrogênios, terapia de privação de androgênio [agonista ou antagonista do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH)], quimioterapia, terapia direcionada, imunoterapia ou radiofármacos.

   a. Os indivíduos que estão em uso de finasterida ou dutasterida devem descontinuar a terapia e passar por um período de washout de 6 semanas para se tornarem elegíveis para o estudo. Os procedimentos de triagem devem começar após o período de washout

4. Radioterapia prévia para CP.

5. Qualquer história de malignidade anterior, exceto:

   1. Câncer de pele não melanoma tratado com intuito curativo
   2. Carcinoma in situ (CIS) tratado com intenção curativa, sem evidência de recorrência ou progressão da doença por 3 anos
   3. Câncer uterino estágio I adequadamente tratado
   4. Todos os outros tipos de câncer: tratados com intenção curativa e sem evidência de doença no acompanhamento padrão de tratamento por 5 anos

6. Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barre , ou esclerose múltipla, com as seguintes exceções:

   1. Indivíduos com história de hipotireoidismo autoimune que estão em terapia de reposição da tireoide, com dose estável > 3 meses, são elegíveis para o estudo
   2. Indivíduos com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em regime de insulina, com hemoglobina glicada (hemoglobina A1C) < 7,0 são elegíveis para o estudo. Todos os indivíduos com diabetes mellitus tipo 2 controlado são elegíveis para o estudo

   3. Indivíduos com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos do estudo) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

      • A erupção cutânea cobre < 10% da área de superfície corporal
      • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas esteróides tópicos de baixa potência
      • Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteroides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses
7. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (p.
8. História de teste anterior positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).

9. Infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) (crônica ou aguda).

   1. Indivíduos com infecção por HBV passada ou resolvida são elegíveis para este estudo.
   2. A positividade do HCV é definida como tendo um teste de anticorpo HCV positivo seguido por um teste de ácido ribonucleico (RNA) HCV positivo na triagem; o teste de HCV RNA só será realizado para indivíduos que tenham um teste de anticorpo HCV positivo.
10. Doença cardiovascular significativa, como classe III da New York Heart Association ou doença cardíaca maior, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo, arritmia instável ou angina instável.
11. Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ativa que requer o uso de oxigênio domiciliar (O2) ou terapia com esteroides sistêmicos > 10 mg de prednisona (ou equivalente) diariamente.
12. Asma que requer corticosteroides sistêmicos > 10 mg de prednisona (ou equivalente) diariamente. Os corticosteroides inalatórios para o tratamento da asma são permitidos.

13. Procedimento cirúrgico importante (incluindo cirurgia articular) exceto para diagnóstico dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo

    a. A colocação de cateter de acesso venoso central (por exemplo, porta ou similar) não é considerada um procedimento cirúrgico importante e, portanto, é permitida.

14. Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave.
15. Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado do exame físico ou achado laboratorial clínico que contraindique o uso de um medicamento experimental pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento.
16. Transplante prévio de células-tronco alogênicas ou de órgãos sólidos.
17. Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o estudo ou dentro de 5 meses após a última dose de atezolizumabe. Nota: Como a inibição da IL-6 pode interferir na resposta imune normal ao novo antígeno, os pacientes devem ser atualizados com todas as vacinas recomendadas, exceto vacinas vivas, antes do início da terapia com tocilizumabe para maximizar a resposta vacinal.
18. Tratamento com terapia experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
19. Tratamento prévio com inibidores do eixo da adenosina, agonistas do grupo de diferenciação 137 (CD137) ou terapias de bloqueio do ponto de controle imunológico, incluindo proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4), ant-PD-1 e anti-PD- Anticorpos terapêuticos L1.
20. Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos [incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina 2 (IL-2)] dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas da droga (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo.

21. Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-fator de necrose tumoral (TNF)) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante o estudo, com as seguintes exceções:

    1. Os pacientes que recebem medicação imunossupressora sistêmica aguda de baixa dose ou uma dose única de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteroides para alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo
    2. Pacientes que recebem mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma (=< 10 mg de prednisona ou equivalente) ou corticosteroides em baixa dose para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal (=< 10 mg de prednisona ou equivalente) ) são elegíveis para o estudo.
22. História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão.
23. Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe.
24. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo de seus excipientes.
25. Tratamento anterior com quaisquer terapias de depleção celular, incluindo agentes em investigação ou terapias aprovadas, alguns exemplos incluem: CAMPATH, anti-cluster de diferenciação 4 (CD4), anti-cluster de diferenciação 5 (CD5), anti-cluster de diferenciação 3 (CD3 ), anti-Cluster de Diferenciação 19 (CD19) e anti-Cluster de Diferenciação 20 (CD20).
26. Tratamento com gamaglobulina intravenosa, plasmaférese ou coluna de Prosorba dentro de 6 meses da linha de base.
27. Tratamento prévio com tocilizumabe (uma exceção a este critério pode ser concedida para exposição de dose única mediante solicitação ao Patrocinador-Investigador caso a caso).
28. Qualquer tratamento anterior com agentes alquilantes, como clorambucil, ou com irradiação linfoide total.
29. História de reações alérgicas ou anafiláticas graves a anticorpos monoclonais humanos, humanizados ou murinos.
30. Evidência de doença concomitante grave descontrolada do sistema nervoso, pulmonar, renal, hepática, endócrina (incluindo diabetes mellitus não controlada) ou doença gastrointestinal (incluindo diverticulite complicada, colite ulcerativa ou doença de Crohn).
31. Qualquer história recente de infecções graves bacterianas, virais, fúngicas ou outras infecções oportunistas.
32. Imunodeficiência primária ou secundária (histórico ou atualmente ativa), a menos que relacionada à doença primária sob investigação.
33. Qualquer condição médica ou psicológica que, na opinião do investigador principal, possa interferir na conclusão segura do estudo.
34. Mulheres grávidas ou lactantes (amamentando).
35. Neuropatias ou outras condições que possam interferir na avaliação da dor, a menos que relacionadas à doença primária sob investigação.

36. Pacientes com falta de acesso venoso periférico

    Critérios de Exclusão Adicionais para Coorte B (atezolizumabe + etrumadenante):

37. Tratamento com substratos conhecidos de glicoproteína P (P-gp) com uma janela terapêutica estreita, administrado por via oral (por exemplo, digoxina) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas da droga (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo.
38. Tratamento com indutores fortes do CYP3A4 conhecidos (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e erva de São João) e inibidores fortes do CYP3A4 (por exemplo, claritromicina, suco de toranja, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, telitromicina e voriconazol) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo.

39. Tratamento com substratos conhecidos de proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) com uma janela terapêutica estreita, administrado por via oral (por exemplo, prazosina, rosuvastatina) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas da droga (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo.

    Critérios de Exclusão Adicionais para Coorte C (atezolizumabe + tocilizumabe):

40. Infecção ativa conhecida ou história de infecções recorrentes bacterianas, virais, fúngicas, micobacterianas ou outras, incluindo, mas não limitado a, TB (isto é, tem sinais e sintomas de TB) e doença micobacteriana atípica, hepatite B e C e herpes zoster, mas excluindo infecções fúngicas de leitos ungueais.