Неоадъювантная комбинированная терапия на основе атезолизумаба у мужчин с локализованным раком предстательной железы перед радикальной простатэктомией

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы.

   а. Субъекты с мелкоклеточным или нейроэндокринным РПЖ не подходят.

2. Имеет право на радикальную простатэктомию по решению хирурга-уролога-онколога и субъект согласен на проведение радикальной простатэктомии.

   а. Хирург-уролог-онколог сочтет его подходящим для исследования «окна возможностей».

3. Только пациенты с заболеванием высокого риска имеют право на вводную информацию по безопасности для каждой когорты. Пациенты с заболеванием промежуточного риска будут включены после того, как будут завершены промежуточные анализы для соответствующей когорты и PI определит, что это безопасно.

4. Наличие репрезентативного образца опухоли, подходящего для анализов запланированного исследования, как определено Главным исследователем.

   1. Фиксированный формалином образец опухоли, залитый парафином (FFPE) в парафиновом блоке (предпочтительно) или не менее 15 предметных стекол, содержащих неокрашенные, свежесрезанные серийные срезы, должны быть представлены вместе с соответствующим отчетом о патологии до начала исследуемого лечения. Если доступно только 10–14 слайдов, пациент может по-прежнему иметь право на участие в исследовании после получения разрешения главного исследователя.
   2. Если архивная опухолевая ткань недоступна или определена как непригодная для необходимого тестирования, опухолевая ткань должна быть получена из биопсии, выполненной при скрининге. См. раздел 6.3 для получения дополнительной информации о образцах опухолей, собранных при скрининге.
5. Субъекты ранее не получали какой-либо системной или местной терапии РПЖ (см. критерии исключения).
6. Возраст >= 18 лет
7. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1

8. Требования к функционированию органов и костного мозга:

   • Гемоглобин >= 9 г/дл
   • - Участники не должны подвергаться переливанию крови в течение 2 недель до скрининга, чтобы соответствовать этому критерию.
   • Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора
   • Абсолютное количество лимфоцитов >= 500/мкл
   • Тромбоциты >= 100 000/мкл без переливания
   • Общий билирубин <1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (известная болезнь Жильбера: <3 x ВГН)
   • Щелочная фосфатаза < 2 x ВГН учреждения
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамин-оксалоуксусная трансаминаза (SGOT)) = < 2 x ВГН учреждения
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) (глутамат-пируваттрансаминаза сыворотки (SGPT)) = < 2 x ВГН учреждения
   • Международное нормализованное отношение (МНО) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) < 1,5 x установленная ВГН для субъектов, не получающих терапевтических антикоагулянтов
   • Клиренс креатинина >= 30 мл/мин (рассчитано по формуле Кокрофта-Голта)
   • Креатинин сыворотки <=1,6 мг/дл (141 мкмоль/л) у пациентов женского пола и ≤1,9 мг/дл (168 мкмоль/л) у пациентов мужского пола. Пациенты с значениями креатинина в сыворотке крови, превышающими допустимые пределы, могут быть допущены к участию в исследовании, если их расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >30.
9. Уровень тестостерона > 150 нг/дл.

10. Контрацепция: согласие воздерживаться от употребления алкоголя или использовать средства контрацепции, а также согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже:

    1. С партнершами-женщинами детородного возраста: мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив в сочетании с дополнительным методом контрацепции, что в совокупности приводит к частоте неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Мужчины должны воздержаться от донорства спермы в этот же период
    2. С беременными женщинами-партнерами: мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив в течение периода лечения и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата, чтобы избежать воздействия на эмбрион.
    3. Воздержание: достоверность сексуального воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстинентный синдром не являются приемлемыми методами контрацепции.
11. Для пациентов, получающих терапевтические антикоагулянты: стабильный режим антикоагулянтной терапии > 3 месяцев.
12. Способность понимать письменный документ информированного согласия и готовность его подписать.
13. Способность соблюдать протокол исследования, по мнению исследователя.

Критерий исключения:

1. Доказательства метастатического заболевания, как определено стандартными сканированиями стадии.

   а. Постановочное сканирование должно выполняться в соответствии с урологическим стандартом лечения пациентов, перенесших радикальную простатэктомию [в соответствии с рекомендациями Американской урологической ассоциации (AUA)/Национальной комплексной онкологической сети (NCCN)].

2. Не является кандидатом на радикальную простатэктомию по решению лечащего хирурга-уролога-онколога.

3. Любая предшествующая системная терапия РПЖ, включая антиандрогены, андроген-депривационную терапию [агонисты или антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ)], химиотерапию, таргетную терапию, иммунотерапию, ИЛИ радиофармацевтические препараты.

   а. Субъекты, принимающие финастерид или дутастерид, должны прекратить терапию и пройти 6-недельный период вымывания, чтобы получить право на участие в исследовании. Процедуры скрининга следует начинать после периода вымывания

4. Предшествующая лучевая терапия ПК.

5. Любая предшествовавшая злокачественность, за исключением:

   1. Лечение немеланомного рака кожи с лечебной целью
   2. Карцинома in situ (CIS), пролеченная с лечебной целью, без признаков рецидива или прогрессирования заболевания в течение 3 лет.
   3. Надлежащее лечение рака матки I стадии
   4. Все другие виды рака: лечение с целью излечения и без признаков заболевания при стандартном последующем наблюдении в течение 5 лет.

6. Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре или рассеянный склероз, за ​​следующими исключениями:

   1. Субъекты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную тиреоидную терапию со стабильной дозой > 3 месяцев, имеют право на участие в исследовании.
   2. Субъекты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие инсулин, с гликированным гемоглобином (гемоглобин A1C) <7,0 имеют право на участие в исследовании. Все субъекты с контролируемым сахарным диабетом 2 типа имеют право на участие в исследовании.

   3. Субъекты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключаются из исследования) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

      • Сыпь покрывает < 10% поверхности тела
      • Болезнь хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных стероидов низкой активности.
      • Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев.
7. История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита или любых признаков активного неинфекционного пневмонита, требующего кортикостероидов.
8. История предшествующего положительного теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

9. Активная инфекция вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС) (хроническая или острая).

   1. Субъекты с прошлой или разрешенной инфекцией HBV имеют право на участие в этом исследовании.
   2. Положительный результат на ВГС определяется как наличие положительного теста на антитела к ВГС с последующим положительным тестом на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС при скрининге; тест на РНК ВГС будет проводиться только для субъектов с положительным тестом на антитела к ВГС.
10. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как сердечное заболевание класса III или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия.
11. Активное хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ), требующее использования кислорода в домашних условиях (O2) или системной стероидной терапии > 10 мг преднизолона (или эквивалента) в день.
12. Астма, требующая системных кортикостероидов > 10 мг преднизолона (или эквивалента) в день. Разрешены ингаляционные кортикостероиды для лечения астмы.

13. Обширное хирургическое вмешательство (включая операции на суставах), за исключением диагностики в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, или ожидание необходимости в серьезном хирургическом вмешательстве в ходе исследования.

    а. Установка центрального венозного катетера (например, порта или подобного) не считается серьезной хирургической процедурой и поэтому разрешена.

14. Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
15. Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые противопоказывают использование исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
16. Предварительная аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов.
17. Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидаемая потребность в такой вакцине в ходе исследования или в течение 5 месяцев после введения последней дозы атезолизумаба. Примечание. Поскольку ингибирование ИЛ-6 может препятствовать нормальному иммунному ответу на новый антиген, пациенты должны быть проинформированы обо всех рекомендуемых прививках, за исключением живых вакцин, до начала терапии тоцилизумабом, чтобы максимизировать ответ на вакцину.
18. Лечение исследуемой терапией в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
19. Предшествующее лечение ингибиторами оси аденозина, агонистами кластера дифференцировки 137 (CD137) или блокаторами иммунных контрольных точек, включая антицитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный белок 4 (CTLA-4), анти-PD-1 и анти-PD- Терапевтические антитела L1.
20. Лечение системными иммуностимуляторами [включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин 2 (ИЛ-2)] в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.

21. Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли (ФНО)) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости в системные иммунодепрессанты в течение исследования, за следующими исключениями:

    1. Пациенты, получающие острые низкие дозы системных иммунодепрессантов или однократную импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контраст), имеют право на участие в исследовании.
    2. Пациенты, получающие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме (=< 10 мг преднизона или эквивалента), или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности (=< 10 мг преднизона или эквивалента) ) подходят для обучения.
22. Тяжелые аллергические анафилактические реакции в анамнезе на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки.
23. Известная гиперчувствительность к клеточным продуктам яичников китайского хомячка или к любому компоненту препарата атезолизумаба.
24. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или их вспомогательных веществ.
25. Предшествующее лечение любыми методами лечения, разрушающими клетки, включая исследуемые агенты или одобренные методы лечения, некоторые примеры включают: CAMPATH, антикластер дифференцировки 4 (CD4), антикластер дифференцировки 5 (CD5), антикластер дифференцировки 3 (CD3 ), антикластер дифференцировки 19 (CD19) и антикластер дифференцировки 20 (CD20).
26. Лечение внутривенным гамма-глобулином, плазмаферезом или колонкой Prosorba в течение 6 месяцев после исходного уровня.
27. Предшествующее лечение тоцилизумабом (исключение из этого критерия может быть предоставлено для воздействия однократной дозы по запросу спонсора-исследователя в каждом конкретном случае).
28. Любое предшествующее лечение алкилирующими агентами, такими как хлорамбуцил, или тотальное облучение лимфоидной ткани.
29. История тяжелых аллергических или анафилактических реакций на человеческие, гуманизированные или мышиные моноклональные антитела.
30. Доказательства серьезного неконтролируемого сопутствующего заболевания нервной системы, легких, почек, печени, эндокринной системы (включая неконтролируемый сахарный диабет) или желудочно-кишечного тракта (включая осложненный дивертикулит, язвенный колит или болезнь Крона).
31. Любая история недавних серьезных бактериальных, вирусных, грибковых или других оппортунистических инфекций.
32. Первичный или вторичный иммунодефицит (в анамнезе или в настоящее время), если он не связан с исследуемым первичным заболеванием.
33. Любое медицинское или психологическое состояние, которое, по мнению главного исследователя, может помешать безопасному завершению исследования.
34. Беременные женщины или кормящие (кормящие грудью) матери.
35. Нейропатии или другие состояния, которые могут помешать оценке боли, если только они не связаны с исследуемым основным заболеванием.

36. Пациенты с отсутствием периферического венозного доступа

    Дополнительные критерии исключения для когорты B (атезолизумаб + этрумаденант):

37. Лечение известными субстратами P-гликопротеина (P-gp) с узким терапевтическим диапазоном, вводимыми перорально (например, дигоксин) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.
38. Лечение известными сильными индукторами CYP3A4 (например, рифампицином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом и зверобоем) и сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кларитромицином, грейпфрутовым соком, итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, телитромицином и вориконазолом) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.

39. Лечение известными субстратами белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP) с узким терапевтическим окном, вводимыми перорально (например, празозин, розувастатин) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.

    Дополнительные критерии исключения для когорты C (атезолизумаб + тоцилизумаб):

40. Известная активная инфекция или рецидивирующие бактериальные, вирусные, грибковые, микобактериальные или другие инфекции в анамнезе, включая, помимо прочего, ТБ (т. но исключая грибковые поражения ногтевых лож.